إصلاح استئصال النوكليوتيدات وإصلاح استئصال القاعدة

يزيل إصلاح الاستئصال جزءًا تالفًا من أحد شريطي الحمض النووي ويعيد تصنيعه باستخدام الشريط التكميلي السليم كقالب. تشترك مساران في هذا المنطق ولكنهما يتعاملان مع آفات مختلفة: يصحح إصلاح استئصال القاعدة تلف القاعدة الصغير الذي لا يشوه الحلزون، بينما يزيل إصلاح استئصال النوكليوتيدات الآفات الكبيرة المشوهة للحلزون مثل تلك التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية. كلاهما يعيد التسلسل الأصلي دون ترك تغيير دائم.

Definition

يزيل إصلاح استئصال القاعدة (BER) القواعد الفردية التالفة أو غير المناسبة من خلال إنزيم غليكوزيلاز الحمض النووي ويعالج الموقع اللا قاعدي الناتج، بينما يتعرف إصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER) على الآفات الكبيرة المشوهة للحلزون ويستأصل قليل النوكليوتيدات قصيرًا يحتوي على التلف؛ ثم يملأ كلاهما الفجوة ويغلقها عن طريق التخليق الموجه بالقالب والربط.

Scope

يتناول هذا المدخل مقارنة بين مساري إصلاح الاستئصال: الركائز التي يتعرف عليها كل منهما، والإنزيمات التي تقوم بالتعرف والاستئصال وملء الفجوات والربط، والتمييز داخل إصلاح استئصال النوكليوتيدات بين المسارات الفرعية الشاملة للجينوم والمسارات المقترنة بالنسخ. وهو مرجع ميكانيكي ولا يتناول الإدارة السريرية.

Core questions

• ما أنواع الآفات التي يتعرف عليها كل مسار؟
• كيف يعالج إصلاح استئصال القاعدة موقعًا لا قاعديًا بعد إزالة القاعدة؟
• كيف يستأصل إصلاح استئصال النوكليوتيدات قليل النوكليوتيدات التالف؟
• ما الفرق بين NER الشامل للجينوم وNER المقترن بالنسخ؟

Key concepts

• DNA glycosylase
• موقع لا قاعدي (AP) و AP endonuclease
• BER قصير المدى وطويل المدى
• الآفات الكبيرة المشوهة للحلزون
• الشق المزدوج في NER
• NER الشامل للجينوم
• NER المقترن بالنسخ
• ملء الفجوات والربط

Mechanisms

يبدأ إصلاح استئصال القاعدة عندما يتعرف إنزيم غليكوزيلاز الحمض النووي ويزيل قاعدة واحدة تالفة أو غير مناسبة، مثل اليوراسيل أو 8-أوكسوجوانين، تاركًا موقعًا لا قاعديًا؛ ثم يقوم إنزيم AP إندونوكلياز بشق العمود الفقري، ويملأ بوليميراز الفجوة، ويغلقها إنزيم ليغاز، مع وجود متغيرات قصيرة وطويلة المدى تختلف في عدد النوكليوتيدات المعاد تصنيعها. يصف كروكان وبيوراس كيف أن هذا المسار هو الطريق الرئيسي لآفات القاعدة الصغيرة والمتكررة التي تنشأ من الأكسدة، وإزالة الأمين، والألكلة. يتعرف إصلاح استئصال النوكليوتيدات بدلاً من ذلك على التشوه الحلزوني الناتج عن الإضافات الكبيرة والمنتجات الضوئية للأشعة فوق البنفسجية؛ يتحقق مركب متعدد البروتينات من الآفة، ويقوم بشقوق على جانبيها، ويزيل قليل النوكليوتيدات قصيرًا، وبعد ذلك يتم ملء الفجوة وإغلاقها. يفصل شارير المسارين الفرعيين لـ NER: يقوم NER الشامل للجينوم بمسح الجينوم بأكمله بحثًا عن التشوهات، بينما يتم تحفيز NER المقترن بالنسخ عندما تتوقف بوليميراز الحمض النووي الريبوزي عند آفة في شريط منسوخ.

Clinical relevance

تسبب العيوب الوراثية في إصلاح استئصال النوكليوتيدات مرض جفاف الجلد المصطبغ (xeroderma pigmentosum)، مع حساسية شديدة للأشعة فوق البنفسجية وخطر كبير للإصابة بسرطان الجلد، واضطرابات ذات صلة مثل متلازمة كوكاين (Cockayne syndrome)، مما يوضح أهمية هذه المسارات؛ يقدم هذا المدخل هذه الارتباطات كخلفية ميكانيكية بدلاً من كونها إرشادات لتشخيص أو رعاية أي فرد.

History

كان إصلاح الاستئصال من أوائل عمليات الإصلاح التي تم تحديدها كيميائيًا حيويًا، مع الاعتراف في الستينيات بأن الخلايا يمكنها استئصال الأجزاء التالفة بالأشعة فوق البنفسجية وإعادة تصنيعها. أدت إعادة تشكيل المسارات البشرية لاحقًا إلى تحديد الإنزيمات المشاركة، ووضح التمييز بين المسارات الفرعية الشاملة للجينوم والمسارات المقترنة بالنسخ سبب تأثير بعض متلازمات نقص الإصلاح على الجينوم بأكمله بينما تؤثر أخرى بشكل رئيسي على الجينات المنسوخة.

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

ما هو الفرق الرئيسي بين إصلاح استئصال القاعدة وإصلاح استئصال النوكليوتيدات؟

يزيل إصلاح استئصال القاعدة قاعدة واحدة تالفة والموقع اللا قاعدي الناتج للآفات الصغيرة غير المشوهة، بينما يزيل إصلاح استئصال النوكليوتيدات جزءًا قصيرًا من النوكليوتيدات حول آفة كبيرة مشوهة للحلزون مثل المنتج الضوئي للأشعة فوق البنفسجية.

ما هو الإصلاح المقترن بالنسخ؟

إنه فرع من إصلاح استئصال النوكليوتيدات يتم تحفيزه عندما تتوقف بوليميراز الحمض النووي الريبوزي عند آفة في شريط منسوخ، مما يسمح بإصلاح التلف في الجينات النشطة بشكل تفضيلي.