أنواع ومصادر تلف الحمض النووي

تلف الحمض النووي (DNA) هو أي تغيير في التركيب الكيميائي للحمض النووي يختلف عن حالته الطبيعية غير المتضررة. ينشأ هذا التلف من عوامل داخل الخلية، مثل أنواع الأكسجين التفاعلية وعدم الاستقرار المتأصل لجزيء الحمض النووي، ومن عوامل خارجها، مثل الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين والمواد الكيميائية المطفرة. يساعد تصنيف الآفات حسب كيميائها ومصدرها في فهم سبب حاجة الخلايا إلى عدة مسارات إصلاح متميزة.

Definition

يشير تلف الحمض النووي إلى التغيرات الكيميائية أو الهيكلية للحمض النووي، بما في ذلك القواعد المعدلة أو المفقودة، والمواقع اللاأساسية، وكسور الشريط المفرد والمزدوج، والروابط المتصالبة بين أو داخل الأشرطة، والتي تتولد عن عمليات داخلية أو عن عوامل فيزيائية وكيميائية خارجية.

Scope

يتناول هذا المدخل الفئات الرئيسية لآفات الحمض النووي، بدءًا من تعديلات القواعد والمواقع اللاأساسية (abasic sites) وصولًا إلى كسور الشريط المفرد والمزدوج والروابط المتصالبة (crosslinks)، والمصادر الداخلية والخارجية التي تنتجها. يتعامل المدخل مع التلف كمدخل لنظام الإصلاح؛ وتُغطى المسارات التي تزيل هذه الآفات في المدخلات الشقيقة.

Core questions

• ما هي الأنواع الكيميائية للآفات التي يمكن أن يتعرض لها الحمض النووي؟
• ما هي المصادر الداخلية وما هي المصادر الخارجية؟
• ما مدى تكرار تلف الحمض النووي التلقائي والداخلي؟
• لماذا يحدد نوع الآفة مسار الإصلاح الذي يتم تفعيله؟

Key concepts

• التلف الداخلي
• التلف الخارجي
• آفات القواعد التأكسدية
• نزع البيورين ونزع الأمين
• الألكلة
• ديمرات البيريميدين
• كسور الشريط المفرد والمزدوج
• الروابط المتصالبة بين الأشرطة

Key theories

عدم الاستقرار الكيميائي المتأصل للحمض النووي

الحمض النووي ليس خاملًا كيميائيًا: يتسبب التحلل المائي التلقائي في نزع البيورين ونزع الأمين بمعدلات ملحوظة، لذا فإن جزءًا كبيرًا من التلف ينشأ من عدم استقرار الجزيء نفسه بدلاً من العوامل الخارجية، مما يجعل الإصلاح مطلبًا مستمرًا.

Mechanisms

يشمل التلف الداخلي الفقدان المائي للقواعد (نزع البيورين) ونزع أمين السيتوزين إلى اليوراسيل، والآفات التأكسدية مثل 8-أوكسوجوانين الناتجة عن أنواع الأكسجين التفاعلية من عملية الأيض، وأخطاء التضاعف؛ وقد أظهر ليندال أن هذه التفاعلات التلقائية تحدث بتواتر كافٍ لتهديد سلامة الجينوم بمفردها. تضيف المصادر الخارجية المزيد من الآفات: تنتج الأشعة فوق البنفسجية ديمرات بيريميدين حلقية البيوتان ومنتجات ضوئية 6-4 التي تشوه الحلزون، وينتج الإشعاع المؤين كسورًا في الشريط بما في ذلك كسور الشريط المزدوج، وتنتج العوامل الكيميائية قواعد مؤلكلة، ومُركّبات ضخمة، وروابط متصالبة. نظرًا لاختلاف هذه الآفات في كيميائها وفي مدى تشويهها للحلزون المزدوج، فإنها تُعرف وتُعالج بواسطة أنظمة إصلاح مختلفة، وهذا هو السبب في أن نوع التلف ومصدره هو المبدأ التنظيمي لبقية هذا المجال.

Clinical relevance

تكمن طيف تلف الحمض النووي وراء التأثيرات المطفرة والمسرطنة لعوامل مثل دخان التبغ، والتعرض للأشعة فوق البنفسجية، والإشعاع المؤين، ويُعد التحفيز المتعمد للتلف أساس العلاج الإشعاعي والعديد من العلاجات الكيميائية؛ يصف هذا المدخل تلك العلاقات كخلفية ميكانيكية وليس كنصيحة بشأن التعرض أو العلاج لأي فرد.

History

تعاملت الأعمال المبكرة مع الطفرة بشكل رئيسي كاستجابة للمطفرات الخارجية، لكن إدراك أن الحمض النووي يتحلل تلقائيًا أعاد صياغة التلف كعملية داخلية لا مفر منها. أثبتت خلاصة ليندال عام 1993 لمعدلات التحلل المائي والتأكسدي حجم التلف الداخلي، ووضعت المراجعات التكاملية اللاحقة الكتالوج الكامل للآفات ومصادرها ضمن إطار صيانة الجينوم.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

هل معظم تلف الحمض النووي يأتي من البيئة؟

لا. جزء كبير من تلف الحمض النووي داخلي المنشأ، وينشأ من عدم الاستقرار الكيميائي للحمض النووي نفسه ومن أنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن الأيض الطبيعي، بالإضافة إلى العوامل الخارجية مثل الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع.

لماذا تعتبر كسور الشريط المزدوج خطيرة بشكل خاص؟

يقطع كسر الشريط المزدوج كلا شريطي الحلزون في وقت واحد، لذلك لا يوجد شريط مكمل سليم للنسخ منه في ذلك الموقع؛ إذا تم إصلاحه بشكل خاطئ، فقد يتسبب في إعادة ترتيب الكروموسومات، وهذا هو السبب في أن مسارات متخصصة تتعامل معه.