متلازمة لينش (سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السليلي)

متلازمة لينش، التي كانت تُعرف تاريخيًا بسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السليلي (HNPCC)، هي المتلازمة الأكثر شيوعًا لسرطان القولون والمستقيم الوراثي. تنجم عن تغير وراثي في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (DNA mismatch repair gene)، مما يجعل الأورام غير قادرة على تصحيح أخطاء معينة في التناسخ ويمنح خطرًا مرتفعًا مدى الحياة للإصابة بسرطان القولون والمستقيم وعدة سرطانات أخرى، عادةً دون وجود السلائل الكثيرة التي تُرى في داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP).

Definition

متلازمة لينش هي استعداد وراثي للسرطان سائد وراثيًا (autosomal dominant) ناجم عن متغيرات مسببة للمرض في الخط الجرثومي (germline pathogenic variants) في جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (مثل MLH1، MSH2، MSH6، و PMS2) أو في EPCAM، وتتميز بأورام غير مستقرة الساتل الميكروي وزيادة خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وسرطانات أخرى مدى الحياة دون وجود داء السلائل المنتشر.

Scope

يغطي هذا الموضوع الأساس الجزيئي لمتلازمة لينش في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، والنمط الظاهري للورم الناتج عن عدم استقرار الساتل الميكروي، وطيف السرطانات المرتبطة بها، وكيفية تحديد المتلازمة. إنه نظرة عامة مرجعية ولا يقدم جداول مراقبة فردية أو تعليمات علاجية.

Key concepts

• جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MLH1، MSH2، MSH6، PMS2) و EPCAM
• عدم استقرار الساتل الميكروي (MSI)
• الكيمياء النسيجية المناعية لبروتينات إصلاح عدم التطابق
• طيف السرطانات المرتبطة (القولون والمستقيم، بطانة الرحم، وغيرها)
• معايير أمستردام وإرشادات بيثيسدا المعدلة
• الفحص الشامل للأورام والفحص الجيني المتسلسل

Key theories

نقص إصلاح عدم التطابق وعدم استقرار الساتل الميكروي

يؤدي فقدان وظيفة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي إلى ترك أخطاء التناسخ في التسلسلات المتكررة دون تصحيح، مما ينتج عنه عدم استقرار الساتل الميكروي ونمط ظاهري شديد الطفرات يدفع إلى تسريع تكون الأورام في القولون والمستقيم وخارج القولون.

Mechanisms

يؤدي المتغير الممرض في الخط الجرثومي إلى تعطيل أليل واحد من جين إصلاح عدم التطابق؛ ويؤدي الفقد الجسدي للأليل الثاني في الخلية السرطانية إلى إلغاء وظيفة الإصلاح، وبالتالي فإن الأخطاء التي تحدث أثناء تضاعف الحمض النووي في التسلسلات المتكررة القصيرة لا يتم تصحيحها. ينتج عن ذلك عدم استقرار الساتل الميكروي وعبء طفري عالٍ يسرع من تطور سرطان القولون والمستقيم والأورام الظهارية الأخرى. يمكن الكشف عن النمط الظاهري لنقص إصلاح عدم التطابق في الأورام عن طريق الاختبار الجزيئي لعدم استقرار الساتل الميكروي أو عن طريق الكيمياء النسيجية المناعية التي تظهر فقدان البروتين المقابل، مما يدعم تحديد المتلازمة.

Clinical relevance

تُحدد متلازمة لينش ضمن برامج السرطان الوراثي لأن الأفراد المصابين وأقاربهم يحملون خطرًا مرتفعًا مدى الحياة للإصابة بسرطان القولون والمستقيم، وسرطان بطانة الرحم، وسرطانات أخرى، ولأن النمط الظاهري لنقص إصلاح عدم التطابق له تداعيات على تقييم الورم. يصف هذا المدخل المتلازمة كمادة مرجعية وليس مصدرًا لتوصيات المراقبة أو العلاج الفردية.

Epidemiology

تُعد متلازمة لينش المتلازمة الأكثر شيوعًا لسرطان القولون والمستقيم الوراثي وتمثل نسبة صغيرة ولكنها مهمة من جميع سرطانات القولون والمستقيم، بالإضافة إلى حصة ملحوظة من سرطانات بطانة الرحم. لا يزال العديد من حامليها غير معروفين، مما حفز على اتباع نُهج مثل الفحص الشامل للأورام لسرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم للعثور على الأفراد الأوائل (probands) وتحفيز الفحص المتسلسل للأقارب.

Evidence & guidelines

أدى تحديد MSH2 و MLH1 كجينات إصلاح عدم التطابق التي تكمن وراء المتلازمة إلى ترسيخ أساسها الجزيئي، وتنشر هيئات مهنية مثل الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي والجمعيات البريطانية المتعاونة إرشادات حول اختبار وإدارة متلازمات سرطان الجهاز الهضمي الوراثية بما في ذلك متلازمة لينش. تصف هذه الإرشادات الأدلة والإجماع بدلاً من توجيه رعاية أي فرد.

History

حددت الأوصاف السريرية لهنري لينش لتجمع السرطان العائلي بدون داء السلائل المتلازمة التي تحمل اسمه. في أوائل التسعينيات، أدى اكتشاف أن المتغيرات في الخط الجرثومي في جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، بدءًا من MSH2 و MLH1، تسببت في هذه الحالة إلى تفسير النمط الظاهري لعدم استقرار الساتل الميكروي للأورام وحوّل التشخيص من معايير سريرية بحتة نحو الاختبار الجزيئي والوراثي.

Debates

كيف ينبغي تحديد حاملي متلازمة لينش؟

تغفل المعايير السريرية مثل إرشادات أمستردام وبيثيسدا بعض الحاملين، مما دفع إلى التحول نحو الفحص الشامل للأورام لسرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم للكشف عن نقص إصلاح عدم التطابق، وهو نهج لا يزال نطاقه وتطبيقه قيد النقاش.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

لماذا تُسمى متلازمة لينش غير السليلية؟

على عكس داء السلائل الورمي الغدي العائلي، لا تنتج متلازمة لينش عادةً مئات السلائل؛ تنشأ السرطانات من عدد قليل من الأورام الغدية، لذا فإن الاسم القديم أكد على غياب داء السلائل المنتشر.

ما هو عدم استقرار الساتل الميكروي ولماذا هو مهم في متلازمة لينش؟

عدم استقرار الساتل الميكروي هو تراكم الأخطاء غير المصححة في تسلسلات الحمض النووي المتكررة التي تنتج عن خلل في إصلاح عدم التطابق؛ الكشف عنه في الورم هو دليل رئيسي يساعد في تحديد متلازمة لينش.