الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي

الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWHs) هما مضادات تخثر تُعطى بالحقن وتعمل بشكل غير مباشر، عن طريق الارتباط بالمثبط الطبيعي مضاد الثرومبين وتقوية فعاليته. الهيبارين غير المجزأ هو خليط غير متجانس من سلاسل الغليكوزامينوغليكان، بينما الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي هو أجزاء أقصر ذات تأثير أكثر قابلية للتنبؤ، ومرجح لعامل Xa. كلاهما عاملان أساسيان للتخثر السريع المطلوب في حالات التخثر الحادة.

Definition

الهيبارين هو مضادات تخثر غير مباشرة، تُعطى بالحقن، ترتبط بمضاد الثرومبين وتسرع من تعطيله للثرومبين والعامل Xa؛ الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي هو كسور مزالة البلمرة ذات نشاط مضاد للعامل Xa أكبر نسبيًا وحركية دوائية أكثر قابلية للتنبؤ.

Scope

يغطي هذا المدخل آلية عمل الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي كمقويات لمضاد الثرومبين، والاختلافات الدوائية بين المستحضرات غير المجزأة ومنخفضة الوزن الجزيئي، ومبادئ المراقبة المخبرية، والتأثير الضار المميز لنقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين. إنه وصف مرجعي لفئة الأدوية، وليس إرشادات للجرعات أو العلاج.

Core questions

• كيف ينتج الهيبارين تخثرًا غير مباشر من خلال مضاد الثرومبين بدلاً من التأثير على عوامل التخثر نفسها؟
• ما هي الاختلافات الدوائية التي تميز الهيبارين غير المجزأ عن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي؟
• لماذا يُراقب الهيبارين غير المجزأ بينما يُعطى الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي غالبًا دون مراقبة روتينية؟
• ما هو نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين، ولماذا هو مضاعفة مؤيدة للتخثر متناقضة؟

Key concepts

• تقوية مضاد الثرومبين
• تسلسل الارتباط خماسي السكاريد
• نشاط مضاد للثرومبين (مضاد للعامل IIa) مقابل نشاط مضاد للعامل Xa
• الهيبارين غير المجزأ مقابل الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي
• مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط ومضاد للعامل Xa
• عكس تأثير البروتامين
• نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين (HIT)

Mechanisms

يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين من خلال تسلسل خماسي السكاريد محدد، مما يحفز تغييرًا في التكوين يسرع بشكل كبير من تعطيل مضاد الثرومبين للثرومبين (العامل IIa) والعامل Xa. يتطلب تثبيط الثرومبين سلاسل هيبارين طويلة بما يكفي لربط مضاد الثرومبين والثرومبين في وقت واحد، لذا فإن السلاسل القصيرة من الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي تثبط بشكل تفضيلي العامل Xa على الثرومبين، مما يعطي نسبة أعلى من النشاط المضاد للعامل Xa إلى النشاط المضاد للعامل IIa. يفصل هيرش وزملاؤه كيف أن هذا الاختلاف، بالإضافة إلى الارتباط المنخفض ببروتينات البلازما والخلايا، يمنح الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي استجابة للجرعة أكثر قابلية للتنبؤ وعمر نصف أطول من الهيبارين غير المجزأ. يُراقب الهيبارين غير المجزأ عادةً عن طريق زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط أو اختبار مضاد للعامل Xa ويمكن عكس تأثيره بالبروتامين، بينما يُعكس تأثير الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي جزئيًا فقط بالبروتامين.

Clinical relevance

يُستخدم الهيبارين على نطاق واسع لتوفير تخثر سريع في حالات الانصمام الخثاري الوريدي، والمتلازمات التاجية الحادة، وأثناء الإجراءات التي تتطلب الدورة الدموية خارج الجسم، وتدعم حركيته الدوائية إرشادات الكلية الأمريكية لأطباء الصدر (ACCP) لمضادات التخثر بالحقن. يشرح هذا المدخل كيفية عمل هذه الفئة وكيف تختلف مستحضراتها؛ وهو مخصص كتعليم مرجعي وليس أساسًا لقرارات الجرعات أو العلاج الفردي.

Epidemiology

يُعد الهيبارين من أكثر الأدوية التي تُعطى بالحقن شيوعًا للمرضى المقيمين في المستشفى. النزيف هو التأثير الضار الرئيسي المرتبط بالجرعة، ونقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين، على الرغم من ندرته، هو مضاعفة مناعية مهمة سريريًا تحدث بشكل متكرر مع الهيبارين غير المجزأ أكثر من الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي.

History

اكتُشف الهيبارين في عام 1916 ودخل الاستخدام السريري في أواخر الثلاثينيات والأربعينيات من القرن الماضي كأول مضاد تخثر سريع عملي. أدى إدراك أن الأجزاء المزالة البلمرة احتفظت بنشاط مضاد للعامل Xa مع حركية دوائية أكثر قابلية للتنبؤ إلى تطوير الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في الثمانينيات، والذي حل تدريجيًا محل الهيبارين غير المجزأ للعديد من الاستطبابات لأنه غالبًا ما يمكن إعطاؤه تحت الجلد دون مراقبة روتينية.

Debates

متى تكون المراقبة الروتينية لمضادات التخثر ضرورية للهيبارين؟

تتطلب استجابة الهيبارين غير المجزأ المتغيرة والمعتمدة على ارتباط البروتين عمومًا مراقبة مخبرية، بينما يُعطى الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي عادةً في أنظمة ثابتة تعتمد على الوزن دون مراقبة روتينية، على الرغم من أن المراقبة تُناقش لمجموعات سكانية مختارة.

Key figures

• Jack Hirsh
• Theodore Warkentin
• Gowthami Arepally

Seminal works

• hirsh-2001-heparin
• arepally-2006

Frequently asked questions

كيف يختلف الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي عن الهيبارين غير المجزأ؟

يتكون الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي من سلاسل أقصر تثبط بشكل تفضيلي العامل Xa على الثرومبين، وترتبط بشكل أقل ببروتينات البلازما، وبالتالي لديها استجابة للجرعة أكثر قابلية للتنبؤ وعمر نصف أطول، مما يسمح بالاستخدام تحت الجلد بجرعات ثابتة تعتمد على الوزن دون مراقبة روتينية في العديد من الحالات.

ما هو نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين؟

إنه تفاعل مناعي تتسبب فيه الأجسام المضادة ضد معقدات الهيبارين-عامل الصفيحات 4 في تنشيط الصفيحات الدموية، مما يؤدي إلى انخفاض في عدد الصفيحات الدموية، وبشكل متناقض، زيادة خطر التخثر؛ ويحدث بشكل أكثر شيوعًا مع الهيبارين غير المجزأ منه مع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي.