الاستعداد الوراثي والمحفزات البيئية

أمراض المناعة الذاتية الروماتيزمية هي سمات معقدة: لا يسببها جين واحد، بل تزيد العديد من المتغيرات الجينية — التي تقودها منطقة HLA — من القابلية للإصابة، وعادةً ما يظهر المرض فقط عندما يتعرض الأفراد المستعدون وراثيًا لمُحفزات بيئية. يفسر هذا التفاعل بين الجينات والبيئة التجمع العائلي، وعدم التطابق الكامل بين التوائم، والمرحلة السريرية الطويلة للمناعة الذاتية.

Definition

الاستعداد الوراثي للمرض الروماتيزمي هو المكون الموروث للمخاطر — بشكل رئيسي أليلات HLA بالإضافة إلى العديد من المتغيرات غير المرتبطة بـ HLA ذات التأثير الصغير — والتي، بالاشتراك مع المحفزات البيئية، تزيد من احتمالية الإصابة بمرض المناعة الذاتية.

Scope

يغطي هذا الموضوع البنية الوراثية للاستعداد الروماتيزمي، والدور المركزي لمنطقة HLA/MHC، ومساهمة العديد من المتغيرات غير المرتبطة بـ HLA، والتعرضات البيئية التي يُعتقد أنها تحفز المرض لدى الأشخاص المعرضين. ويعالج الاستعداد كآلية على مستوى السكان، وليس كتنبؤ فردي بالمخاطر الجينية.

Core questions

• لماذا تُعد منطقة HLA أقوى موضع خطر وراثي للعديد من الأمراض الروماتيزمية؟
• كيف تتحد العديد من المتغيرات ذات التأثير الصغير لتشكل بنية سمة معقدة؟
• ما هي التعرضات البيئية التي تعمل كمحفزات لدى الأفراد المعرضين؟
• كيف تتفاعل الجينات والبيئة لكسر التحمل المناعي؟

Key concepts

• بنية السمة المعقدة (متعددة الجينات)
• ارتباط HLA/MHC والنمط الظاهري المشترك
• مواضع الاستعداد غير المرتبطة بـ HLA
• دراسات الارتباط على مستوى الجينوم
• التفاعل بين الجينات والبيئة
• المحفزات البيئية (التدخين، العدوى)
• الوراثة وتطابق التوائم

Mechanisms

يتوزع الاستعداد للمرض الروماتيزمي عبر العديد من المواقع الجينية، حيث تحمل منطقة HLA/MHC التأثير الأكبر لأن أليلات الفئة الثانية (class II alleles) المحددة تشكل الببتيدات الذاتية (self-peptides) التي تُعرض على الخلايا التائية؛ وقد تم رسم خريطة مفصلة لبنية هذه المنطقة بواسطة دي باكر وآخرين (de Bakker et al., 2006)، وحددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (genome-wide association studies) مثل كونسورتيوم ويلكوم ترست لدراسة الحالات والشواهد (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007) العديد من المتغيرات الإضافية للمخاطر ذات التأثير المتواضع بشكل فردي. تحدد هذه المتغيرات عتبة لخلل التنظيم المناعي يمكن أن تتجاوزها التعرضات البيئية. في التهاب المفاصل الروماتويدي، يعد تفاعل أليلات HLA ذات النمط الظاهري المشترك (shared-epitope alleles) مع تدخين السجائر مثالاً موصوفًا جيدًا للتفاعل بين الجينات والبيئة الذي يعزز المناعة المضادة للبروتين السيتروليني (anti-citrullinated protein immunity) (McInnes & Schett, 2011)؛ وفي الذئبة، تتلاقى العوامل الوراثية والبيئية على تحمل مضطرب (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

إن معرفة أن الأمراض الروماتيزمية هي سمات معقدة ناتجة عن تفاعل الجينات والبيئة يفسر سبب تجمعها في العائلات دون اتباع وراثة بسيطة، وسبب أهمية التعرضات القابلة للتعديل. يصف هذا المدخل آليات الاستعداد على مستوى السكان؛ وهو ليس أساسًا للاختبار الجيني الفردي أو المشورة بشأن المخاطر.

Epidemiology

تشير تقديرات الوراثة من دراسات التوائم والعائلات إلى مساهمة وراثية كبيرة ولكن غير كاملة في أمراض مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة، مع تطابق أعلى في التوائم المتماثلة مقارنة بالتوائم غير المتماثلة، مما يؤكد دور البيئة إلى جانب الجينات كما هو ملخص في الأدبيات المذكورة.

History

تأسست ارتباطات HLA بالأمراض الروماتيزمية، بما في ذلك الصلة بين أليلات الفئة الثانية والتهاب المفاصل الروماتويدي التي تناولتها فرضية النمط الظاهري المشترك، منذ سبعينيات القرن الماضي فصاعدًا. كشف وصول دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في الألفية الجديدة، والتي تجسدت في كونسورتيوم ويلكوم ترست لدراسة الحالات والشواهد، عن البنية متعددة الجينات لهذه الأمراض وأعاد صياغة الاستعداد كمجموع للعديد من المتغيرات المتفاعلة مع المحفزات البيئية.

Debates

ما مدى قدرة علم الوراثة على تفسير مخاطر المرض؟

تحدد دراسات الجينوم العديد من المواقع الجينية ومع ذلك لا تفسر سوى جزء من الوراثة المقدرة، مما يترك الباب مفتوحًا أمام مدى ما يعزى إلى المتغيرات غير المكتشفة، أو التفاعل بين الجينات والبيئة، أو العوامل اللاجينية (epigenetic factors).

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

إذا كان أحد الوالدين مصابًا بمرض روماتيزمي مناعي ذاتي، فهل سيرثه الطفل؟

ليس بطريقة بسيطة. هذه سمات معقدة متعددة الجينات، لذا فإن وجود تاريخ عائلي يزيد من المخاطر بشكل متواضع ولكنه لا يحدد المرض؛ فمعظم الأشخاص الذين يحملون متغيرات الاستعداد لا يصابون بالحالة أبدًا لأن المحفزات البيئية مطلوبة أيضًا.

لماذا تُعد منطقة HLA مهمة جدًا؟

تحدد جزيئات HLA من الفئة الثانية الببتيدات الذاتية التي تُعرض على الخلايا التائية، لذا فإن أليلات معينة يمكن أن تفضل تنشيط الخلايا التائية ذاتية التفاعل، مما يجعل منطقة HLA/MHC أقوى موضع خطر وراثي للعديد من الأمراض الروماتيزمية.