توزع الدواء والارتباط بالبروتين

توزع الدواء هو الحركة العكوسة للدواء من الدورة الدموية الجهازية إلى الأنسجة والعودة منها. يتحدد مدى توزع الدواء بمدى قابليته للذوبان في الدهون (lipophilicity)، وارتباطه ببروتينات البلازما، وارتباطه بمكونات الأنسجة، وتروية الأنسجة؛ ويُلخص التأثير الكلي بالحجم الظاهري للتوزع.

Definition

توزع الدواء هو الانتقال العكوس للدواء بين الدورة الدموية الجهازية والأنسجة؛ والارتباط بالبروتين هو الارتباط العكوس للدواء ببروتينات البلازما أو الأنسجة، مما يؤثر على جزء الدواء الحر وبالتالي المتاح للتوزع والعمل.

Scope

يغطي هذا المدخل محددات التوزع، ومفهوم الحجم الظاهري للتوزع، وارتباط الأدوية ببروتينات البلازما مثل الألبومين (albumin) والبروتين السكري الحمضي ألفا-1 (alpha-1-acid glycoprotein)، ومبدأ الدواء الحر. وهو مرجع مفاهيمي ولا يقدم نصائح للجرعات.

Core questions

• ما هي العوامل الفسيولوجية والفيزيائية الكيميائية التي تحدد مدى توزع الدواء في الأنسجة؟
• ماذا يمثل الحجم الظاهري للتوزع، ولماذا يمكن أن يتجاوز إجمالي ماء الجسم؟
• كيف يؤثر الارتباط ببروتينات البلازما على تركيز الدواء الحر (غير المرتبط)؟
• متى تؤدي التغيرات في الارتباط بالبروتين إلى تغييرات ذات مغزى في التعرض للدواء؟

Key concepts

• الحجم الظاهري للتوزع
• ارتباط بروتين البلازما (الألبومين، البروتين السكري الحمضي ألفا-1)
• الجزء الحر (غير المرتبط)
• الارتباط النسيجي والتوزع
• التوزع المحدود بالتروية مقابل التوزع المحدود بالنفاذية
• الحاجز الدموي الدماغي والتوزع المقيد
• إعادة التوزع

Key theories

فرضية الدواء الحر (غير المرتبط)

المبدأ القائل بأن الدواء غير المرتبط فقط هو الذي يمكنه عبور الأغشية، والتوزع في الأنسجة، والتخلص منه، وإحداث تأثير، وبالتالي فإن التركيز غير المرتبط — وليس التركيز الكلي — هو الكمية ذات الأهمية الدوائية؛ وهذا يفسر أيضًا لماذا غالبًا ما تكون للتغيرات في الارتباط بالبروتين تأثيرات صافية أصغر مما يوحي به التغير في التركيز الكلي.

Mechanisms

بعد دخول الدواء إلى الدم، يتوزع بين البلازما والأنسجة وفقًا للتروية، وقدرته على عبور الأغشية، وألفته النسبية لمكونات الأنسجة والبلازما. ترتبط العديد من الأدوية بشكل عكوس ببروتينات البلازما — الأدوية الحمضية والمحايدة ترتبط بشكل رئيسي بالألبومين، والأدوية القاعدية بالبروتين السكري الحمضي ألفا-1 — ويمكن فقط للجزء غير المرتبط أن يغادر الدورة الدموية، ويصل إلى موقع عمله، ويتم التخلص منه. يربط الحجم الظاهري للتوزع كمية الدواء في الجسم بتركيزه في البلازما؛ فالارتباط النسيجي الواسع يجعله كبيرًا (أحيانًا يتجاوز ماء الجسم بكثير)، بينما يميل الارتباط البلازمي الواسع إلى إبقائه صغيرًا. ولأن التصفية والتركيز غير المرتبط يتكيفان، فإن التغير في ارتباط بروتين البلازما عادةً ما يغير التركيز الكلي أكثر مما يغير التركيز الحر الذي يحكم التأثير.

Clinical relevance

يشكل التوزع والارتباط بالبروتين كيفية ارتباط التعرض للدواء بتركيز البلازما ومكان تراكم الدواء في الجسم، وهو جزء من تفسير قياسات التركيز. يصف هذا المدخل تلك المبادئ كمرجع وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية.

Evidence & guidelines

مبدأ الدواء الحر ودور الارتباط بالبروتين مدونان في النصوص القياسية لحركية الدواء السريرية (clinical pharmacokinetics) ويناقشان في الأدبيات السريرية؛ كما يحدد عمل الاتحاد الدولي للناقلات (International Transporter Consortium) كيف يمكن للناقلات أن تحكم التوزع الخاص بالأنسجة في تطوير الأدوية.

History

نشأ الحجم الظاهري للتوزع من التحليل المقارن لبيانات تركيز البلازما-الزمن كوسيلة لربط الجرعة بالتركيز. وقد أوضح الاعتراف بأن الدواء غير المرتبط فقط هو النشط والقابل للتخلص — مبدأ الدواء الحر — النتيجة الصافية المحدودة للعديد من التغيرات في الارتباط بالبروتين، مصححًا ميلًا سابقًا إلى المبالغة في تفسير التحولات في التركيز الكلي. أظهر العمل اللاحق على ناقلات الأغشية أن التوزع في أنسجة معينة يمكن أن يكون بوساطة ناقلات (carrier-mediated) بدلاً من أن يكون سلبيًا بحتًا.

Debates

ما مدى الأهمية السريرية لتفاعلات إزاحة الارتباط بالبروتين؟

تؤدي الإزاحة من بروتينات البلازما إلى زيادة مؤقتة في الجزء الحر، ولكن التوزع والإزالة التعويضيين عادةً ما يعيدان التركيزات الحرة إلى خط الأساس، لذا فإن الأهمية السريرية لمعظم تفاعلات إزاحة الارتباط تكون أكثر محدودية مما كان يُفترض سابقًا.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

لماذا يمكن أن يكون حجم التوزع أكبر من الجسم نفسه؟

حجم التوزع هو حجم ظاهري (رياضي) يربط كمية الدواء في الجسم بتركيز البلازما؛ عندما يرتبط الدواء بشكل كبير بالأنسجة، يبقى القليل جدًا منه في البلازما، لذا يمكن أن يكون الحجم المحسوب عدة أضعاف إجمالي ماء الجسم.

هل الدواء المرتبط أم غير المرتبط هو الذي ينتج التأثير فقط؟

الدواء غير المرتبط (الحر) فقط هو الذي يمكنه مغادرة الدورة الدموية، والوصول إلى هدفه، والتخلص منه، لذا فإن التركيز غير المرتبط هو التركيز ذو الصلة الدوائية؛ ويعمل الدواء المرتبط بالبروتين كمخزون عكوس.