المضادات التنافسية والتضاد العكوس
يرتبط المضاد التنافسي بشكل عكوس بنفس موقع ارتباط الناهض، ولكنه لا يمتلك فعالية خاصة به، لذا فهو لا ينتج أي استجابة وبدلاً من ذلك يمنع الناهض عن طريق التنافس على موقع الارتباط. السمة المميزة له هي إزاحة متوازية نحو اليمين لمنحنى تركيز-استجابة الناهض يمكن التغلب عليها (تجاوزها) عن طريق زيادة تركيز الناهض. يحول تحليل شيلد هذه الإزاحة إلى تقدير كمي لألفة المضاد.
Definition
المضاد التنافسي هو رباط يرتبط بشكل عكوس بموقع ارتباط الناهض بألفة ولكن بفعالية صفرية، مما يقلل من تأثير الناهض عن طريق شغل المستقبلات؛ ولأن الناهض والمضاد يتنافسان على نفس الموقع، فإن التضاد قابل للتجاوز، مما يزيح منحنى تركيز-استجابة الناهض إلى اليمين بشكل متوازٍ دون خفض حده الأقصى.
Scope
يغطي هذا الموضوع التضاد التنافسي العكوس، والإزاحة اليمنى القابلة للتجاوز لمنحنى الناهض، ومعادلة شيلد وpA2 كمقاييس لألفة المضاد، والتباين مع التضاد غير التنافسي (غير القابل للتجاوز). إنه مرجع منهجي ضمن الديناميكا الدوائية ولا يتناول اختيار الأدوية أو جرعاتها.
Core questions
- كيف يقلل المضاد التنافسي من تأثير الناهض دون أن ينتج استجابة بنفسه؟
- لماذا يوصف التضاد التنافسي بأنه قابل للتجاوز، وماذا تعني الإزاحة المتوازية نحو اليمين؟
- كيف يقدر تحليل شيلد ألفة المضاد من نسبة الجرعة؟
- كيف يختلف التضاد التنافسي العكوس عن التضاد غير التنافسي أو غير العكوس؟
Key concepts
- الارتباط التنافسي العكوس
- التضاد القابل للتجاوز (غير القابل للتجاوز عندما يكون غير عكوس)
- الإزاحة المتوازية نحو اليمين لمنحنى الناهض
- نسبة الجرعة
- معادلة شيلد وpA2
- الفعالية الصفرية للمضاد المحايد
Key theories
- تحليل شيلد
- يربط نسبة الجرعة (العامل الذي يجب أن يزداد به تركيز الناهض لاستعادة الاستجابة الأصلية) بتركيز المضاد؛ ينتج مخطط شيلد pA2، وهو تقدير لألفة المضاد التنافسي، ويدعم الميل القريب من الوحدة التضاد التنافسي البسيط.
Mechanisms
نظرًا لأن المضاد التنافسي يرتبط بنفس موقع الناهض ولا يمتلك فعالية، فإن وجوده يقلل من نسبة المستقبلات المتاحة للناهض عند أي تركيز معين للناهض. تؤدي زيادة تركيز الناهض إلى استعادة الإشغال والاستجابة الأصلية، لذا فإن التضاد قابل للتجاوز وينزاح منحنى تركيز-استجابة الناهض إلى اليمين بشكل متوازٍ، مع الحفاظ على حده الأقصى. يعتمد حجم الإزاحة، المعبر عنه بنسبة الجرعة، فقط على تركيز المضاد وألفته. أظهر أرونلاكشانا وشيلد أن رسم لوغاريتم نسبة الجرعة مطروحًا منه واحد مقابل لوغاريتم تركيز المضاد يعطي خطًا مستقيمًا يقدّر تقاطعه (pA2) ثابت تفكك التوازن للمضاد، بشرط أن يكون الارتباط عكوسًا وفي حالة توازن. إذا ارتبط المضاد بشكل غير عكوس فعليًا أو بموقع منفصل، فإن الحد الأقصى ينخفض ولم تعد علاقة شيلد البسيطة صالحة.
Clinical relevance
يُعد الحصر التنافسي العكوس الآلية التي تعمل بها العديد من مضادات المستقبلات، وتفسر طبيعته القابلة للتجاوز سبب إمكانية التغلب على تأثيرها من حيث المبدأ بتركيزات أعلى من الناهض الداخلي أو الخارجي. هذا المدخل هو مادة مرجعية حول كيفية توصيف التضاد وقياسه كميًا؛ وهو ليس أساسًا لقرارات العلاج الفردي أو الجرعات.
Evidence & guidelines
تتبع تعريفات المضاد التنافسي، وpA2، والمصطلحات ذات الصلة بالألفة المستخدمة هنا توصيات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري (IUPHAR) بشأن المصطلحات والرموز في علم الأدوية الكمي.
History
تم إرساء التحليل الكمي للتضاد التنافسي بواسطة جادوم وشيلد في منتصف القرن العشرين، وبلغ ذروته في ورقة أرونلاكشانا وشيلد (1959) التي قدمت طريقة نسبة الجرعة ومقياس pA2. أصبح تحليل شيلد الأداة القياسية لتصنيف المضادات وتقدير ألفة، وأصبح التمييز بين التضاد التنافسي القابل للتجاوز والتضاد غير التنافسي غير القابل للتجاوز تعليمًا أساسيًا في علم الأدوية المستقبلية.
Key figures
- Heinz Otto Schild
- O. Arunlakshana
- David Colquhoun
- John H. Gaddum
Related topics
Seminal works
- arunlakshana-schild-1959
- neubig-2003
Frequently asked questions
- ماذا يعني أن التضاد التنافسي 'قابل للتجاوز'؟
- نظرًا لأن المضاد والناهض يتنافسان على نفس موقع الارتباط العكوس، فإن إضافة كمية كافية من الناهض يمكن أن تتفوق على المضاد وتستعيد الاستجابة القصوى الكاملة؛ ينزاح منحنى الناهض إلى اليمين ولكن حده الأقصى لا يتغير.
- ماذا يقيس تحليل شيلد؟
- يستخدم نسبة الجرعة (مدى ارتفاع تركيز الناهض للتغلب على المضاد) لتقدير ألفة المضاد، والتي يتم تلخيصها كـ pA2؛ يشير ميل شيلد القريب من الواحد إلى تضاد تنافسي بسيط.