التثبيط التنافسي

يحدث التثبيط التنافسي عندما يتنافس مثبط والركيزة على نفس موقع الارتباط على الإنزيم، بحيث لا يمكن إلا لأحدهما أن يشغل الموقع النشط في وقت واحد. نظرًا لأن المزيد من الركيزة يمكن أن تتفوق على المثبط، فإن التثبيط التنافسي يرفع Km الظاهري بينما يترك السرعة القصوى Vmax دون تغيير.

Definition

التثبيط التنافسي هو شكل من أشكال التثبيط العكوس الذي يرتبط فيه المثبط بالإنزيم الحر عند الموقع النشط أو بالقرب منه باستبعاد متبادل مع الركيزة، مما يزيد من Km الظاهري دون تغيير Vmax.

Scope

يغطي المدخل منطق الارتباط للمثبطات التنافسية، وتأثيرها المميز على معلمات مايكلِس-مِنتِن، وثابت التثبيط Ki، وكيف يتم تمييز التثبيط التنافسي عن الأنواع العكوسة الأخرى. إنه مرجع منهجي وكيميائي حيوي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• هل تؤدي زيادة تركيز الركيزة إلى التغلب على التثبيط؟
• هل يتم الحفاظ على Vmax بينما يرتفع Km الظاهري؟
• أين يرتبط المثبط بالنسبة لموقع الركيزة؟

Key concepts

• الاستبعاد المتبادل للمثبط والركيزة
• Vmax غير متغير، Km ظاهري متزايد
• ثابت التثبيط (Ki)
• إمكانية التغلب عليه بزيادة الركيزة
• خطوط لاينويفر-بورك تتقاطع على محور 1/v

Key theories

نموذج الارتباط بالاستبعاد المتبادل

يتم نمذجة التثبيط التنافسي من خلال ارتباط المثبط والركيزة بالإنزيم الحر بطريقة استبعاد متبادل؛ تتنبأ معالجة الحالة المستقرة بـ Vmax غير متغير وKm ظاهري يتناسب مع المعامل (1 + [I]/Ki).

Mechanisms

يرتبط المثبط التنافسي بالإنزيم الحر، عادةً عند الموقع النشط أو متداخلاً معه، مما يمنع ارتباط الركيزة أثناء ارتباطه. نظرًا لأن الارتباط عكوس ومتبادل الاستبعاد، فإن زيادة تركيز الركيزة تحول التوازن نحو معقد الإنزيم-الركيزة ويمكن أن تتغلب تمامًا على التثبيط؛ وبالتالي فإن Vmax لا يتغير بينما يزداد Km الظاهري بمعامل (1 + [I]/Ki) (جولدشتاين، 1944؛ كورنيش-بودن، 2012). على مخطط مزدوج المقلوب (لاينويفر-بورك) تتقاطع الخطوط لتركيزات المثبط المختلفة على محور 1/v. بالنسبة للمثبطات التنافسية، تربط علاقة تشنغ-بروسوف IC50 المقاس بـ Ki وتركيز الركيزة (تشنغ وبروسوف، 1973).

Clinical relevance

العديد من الأدوية هي مثبطات تنافسية تشبه الركيزة الطبيعية وتتنافس على الموقع النشط؛ يساعد فهم إمكانية التغلب على التثبيط في تفسير سبب اعتماد تأثيرها على مستويات الركيزة أو العوامل المساعدة (كوبلاند، 2013). يصف هذا المدخل الآلية للرجوع إليها وللتعليم ولا يقدم نصائح حول الجرعات أو العلاج.

History

تم إضفاء الطابع الرسمي على التمييز الحركي للتثبيط التنافسي عن الأنواع العكوسة الأخرى ضمن إطار الحالة المستقرة لحركية الإنزيمات بحلول الأربعينيات من القرن الماضي (جولدشتاين، 1944)، وتم تحديد العلاقة بين IC50 الملائم تجريبيًا والثابت الجوهري Ki للمثبطات التنافسية بواسطة تشنغ وبروسوف في عام 1973 (تشنغ وبروسوف، 1973).

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

كيف يمكنك معرفة أن المثبط تنافسي؟

تؤدي إضافة المزيد من الركيزة إلى التغلب على التثبيط، وتبقى السرعة القصوى Vmax دون تغيير، ويرتفع Km الظاهري؛ على مخطط مزدوج المقلوب، تلتقي الخطوط لمستويات المثبط المختلفة على محور 1/v.

لماذا يبقى Vmax كما هو في التثبيط التنافسي؟

لأنه عند التركيزات العالية جدًا من الركيزة، تتفوق الركيزة على المثبط في الموقع النشط، وبالتالي يمكن للإنزيم أن يصل إلى أقصى سرعة له.