التثبيط غير التنافسي

يحدث التثبيط غير التنافسي عندما يرتبط المثبط بموقع يختلف عن الموقع النشط ويقلل من التحفيز بغض النظر عما إذا كانت الركيزة مرتبطة أم لا. في شكله الكلاسيكي، فإنه يخفض السرعة القصوى (Vmax) مع ترك ثابت ميكايليس الظاهري (Km) دون تغيير، لأن إضافة المزيد من الركيزة لا يمكن أن تزيل مثبطًا لا يتنافس على الموقع النشط.

Definition

التثبيط غير التنافسي هو شكل من أشكال التثبيط العكوس حيث يرتبط المثبط بنفس الألفة بالإنزيم الحر ومعقد الإنزيم-الركيزة في موقع يختلف عن الموقع النشط، مما يقلل من Vmax مع ترك Km الظاهري دون تغيير؛ التثبيط المختلط هو الحالة الأكثر عمومية حيث تختلف الألفتان.

Scope

يغطي هذا المدخل منطق الارتباط للتثبيط غير التنافسي والتثبيط المختلط الأوسع نطاقًا، وتأثيراتهما على معلمات ميكايليس-مينتن، وكيف يتم تمييزهما حركيًا عن التثبيط التنافسي. إنه مرجع كيميائي حيوي ومنهجي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• هل يرتبط المثبط بموقع آخر غير الموقع النشط؟
• هل تنخفض Vmax بينما يظل Km الظاهري دون تغيير (غير تنافسي نقي) أم يتغير أيضًا (مختلط)؟
• هل يمكن للركيزة الزائدة التغلب على التثبيط؟

Key concepts

• الارتباط في موقع يختلف عن الموقع النشط
• انخفاض Vmax، عدم تغير Km الظاهري (غير تنافسي نقي)
• التثبيط المختلط كحالة عامة
• عدم القدرة على التغلب عليه بالركيزة الزائدة
• تقاطع خطوط لاينويفر-بورك على محور 1/[S]

Key theories

نموذج الارتباط غير المتنافي

في التثبيط غير التنافسي النقي، يرتبط المثبط بالإنزيم الحر ومعقد الإنزيم-الركيزة بنفس الألفة، لذا فإن ارتباط الركيزة والمثبط مستقل؛ يتنبأ معالجة الحالة المستقرة بـ Km غير متغير و Vmax منخفضة بالعامل 1/(1 + [I]/Ki). يعمم التثبيط المختلط هذا ليشمل الألفات غير المتساوية.

Mechanisms

يرتبط المثبط غير التنافسي بموقع آخر غير الموقع النشط ويمكن أن يرتبط بكل من الإنزيم الحر ومعقد الإنزيم-الركيزة. في الحالة النقية، تكون أحداث الارتباط مستقلة، لذلك يقلل المثبط التركيز الفعال للإنزيم النشط: تنخفض Vmax بالعامل 1/(1 + [I]/Ki) بينما يظل Km الظاهري دون تغيير، ولا يمكن التغلب على التثبيط بإضافة الركيزة (كورنيش-بودن، 1974؛ كورنيش-بودن، 2012). على مخطط مزدوج المقلوب، تتقاطع الخطوط لتركيزات المثبط المختلفة على محور 1/[S]. التثبيط المختلط هو الحالة العامة التي يرتبط فيها المثبط بالإنزيم الحر والمعقد بألفات مختلفة، مما يغير كلاً من Km و Vmax. يربط الارتباط في موقع تنظيمي السلوك غير التنافسي بالنماذج الألوستيرية للتغير الشكلي (مونود، 1965).

Clinical relevance

يمكن أن تكون المثبطات التي تعمل بعيدًا عن الموقع النشط انتقائية للغاية ولا يمكن التغلب عليها بتراكم الركيزة، وهي خاصية ذات صلة بكيفية وصف تأثيراتها دوائيًا (كوبلاند، 2013). يشرح هذا المدخل الآلية للرجوع إليها وللتعليم ولا يقدم نصائح حول الجرعات أو العلاج.

History

تم توحيد الفصل الحركي للتثبيط غير التنافسي وغير التنافسي المختلط، والطرق الرسومية الملائمة لتقدير ثوابت التثبيط الخاصة بها، في أدبيات حركية الإنزيم، بما في ذلك طريقة إعادة الرسم لكورنيش-بودن عام 1974 (كورنيش-بودن، 1974). قدم النموذج الألوستيري لمونود ووايمان وتشانجوكس أساسًا هيكليًا للتثبيط في مواقع تختلف عن الموقع النشط (مونود، 1965).

Key figures

• Athel Cornish-Bowden
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• cornish-bowden-1974
• monod-1965

Frequently asked questions

كيف يختلف التثبيط غير التنافسي عن التثبيط التنافسي؟

يرتبط المثبط التنافسي بالموقع النشط ويرفع Km مع ترك Vmax دون تغيير، ويتم التغلب عليه بالركيزة الزائدة؛ يرتبط المثبط غير التنافسي النقي بمكان آخر، ويخفض Vmax مع ترك Km دون تغيير، ولا يمكن التغلب عليه بإضافة الركيزة.

ما هو التثبيط المختلط؟

التثبيط المختلط هو الحالة العامة التي يرتبط فيها المثبط بالإنزيم الحر ومعقد الإنزيم-الركيزة بألفات مختلفة، لذلك تتغير كل من Km الظاهر و Vmax؛ التثبيط غير التنافسي النقي هو الحالة الخاصة التي تكون فيها الألفتان متساويتين.