مضادات المستقبلات والعلاجات الهرمونية
تعالج العلاجات الغدية (الهرمونية) السرطانات التي يعتمد نموها على الهرمونات الستيرويدية — بشكل رئيسي سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات وسرطان البروستاتا — عن طريق مقاطعة إشارات الهرمونات بدلاً من قتل الخلايا المنقسمة مباشرة. وهي تعمل إما عن طريق منع مستقبل الهرمون نفسه (مضادات المستقبلات مثل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ومضادات الأندروجين) أو عن طريق خفض إمداد الهرمون المنشط (على سبيل المثال، مثبطات الأروماتاز التي تمنع تخليق الإستروجين).
Definition
العلاجات الغدية للسرطان هي عوامل تقاطع إشارات الهرمونات الستيرويدية في الأورام المعتمدة على الهرمونات، إما عن طريق معاداة مستقبل الهرمون أو عن طريق تقليل مستويات الهرمونات المتداولة، وبالتالي حرمان الورم من محفز النمو.
Scope
يغطي هذا الموضوع الأساس المنطقي لاستهداف الأورام المعتمدة على الهرمونات، والاستراتيجيتين الواسعتين لمضادات المستقبلات والحرمان الهرموني، والفئات الدوائية الرئيسية (مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، ومثبطات الأروماتاز، ومضادات الأندروجين، ونظائر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية)، وأهمية المؤشرات الحيوية لحالة المستقبلات في التنبؤ بالاستفادة. وهو مرجع تعليمي ولا يحتوي على جرعات أو نصائح علاجية فردية.
Core questions
- لماذا تعتمد بعض أنواع السرطان على الهرمونات الستيرويدية للنمو؟
- كيف يختلف منع مستقبل الهرمون عن خفض إمداد الهرمون؟
- ما الذي يميز مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، ومثبطات الأروماتاز، ومضادات الأندروجين؟
- لماذا تتنبأ حالة المستقبل بمن يستفيد من العلاج الهرموني؟
Key concepts
- الورم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات
- مستقبل الإستروجين ومستقبل الأندروجين
- مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي (SERM)
- مثبط الأروماتاز
- مضاد الأندروجين
- نظير الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)
- الحرمان الهرموني مقابل معاداة المستقبل
- حالة المستقبل كمؤشر حيوي تنبؤي
Key theories
- الاعتماد على الهرمونات وحجب المستقبلات
- تعتمد سرطانات الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين وسرطانات البروستاتا التي يحركها الأندروجين على إشارات مستقبلات الهرمونات للتكاثر؛ مقاطعة تلك الإشارة — عن طريق معاداة المستقبل أو إزالة الهرمون — تبطئ نمو الورم، ويتناسب حجم الفائدة مع تعبير المستقبل، كما هو موضح في التحليلات التلوية الكبيرة للتاموكسيفين المساعد.
Mechanisms
ترتبط الهرمونات الستيرويدية مثل الإستروجين والأندروجين بالمستقبلات النووية التي تعمل كعوامل نسخ تنشطها الروابط، مما يدفع التعبير عن الجينات التي تعزز التكاثر في الأنسجة المستجيبة وفي الأورام المشتقة منها. تقاطع العلاجات الغدية هذا المحور من خلال استراتيجيتين متكاملتين. تشغل مضادات المستقبلات أو تعدل المستقبل: مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مثل التاموكسيفين تمنع مستقبل الإستروجين بشكل تنافسي في أنسجة الثدي، بينما تمنع مضادات الأندروجين مستقبل الأندروجين في سرطان البروستاتا. استراتيجيات الحرمان الهرموني تخفض الرابط المنشط بدلاً من ذلك: مثبطات الأروماتاز تمنع الإنزيم الذي يحول الأندروجينات إلى إستروجينات لدى النساء بعد انقطاع الطمث، ونظائر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية تثبط إنتاج الهرمونات التناسلية. نظرًا لأن الفعالية تعتمد على تعبير الورم عن المستقبل ذي الصلة، تُستخدم حالة مستقبل الهرمون المقاسة في الورم لتحديد المرشحين لهذه العلاجات؛ ولا يُتوقع أن تستجيب الأورام سلبية المستقبلات.
Clinical relevance
تُعد العلاجات الغدية مثالاً أساسيًا على استهداف اعتماد الورم على مسار إشارات بدلاً من استهداف تكاثره مباشرة، ويُعد اختبار حالة المستقبل نموذجًا لاختيار العلاج الموجه بالمؤشرات الحيوية. يشرح هذا المدخل الأساس المنطقي الدوائي لدعم فهم كيفية تصنيف هذه الفئة وعملها؛ وهو مرجع تعليمي وليس أساسًا لقرارات تشخيصية أو علاجية فردية.
Evidence & guidelines
أثبتت التحليلات التلوية الكبيرة على مستوى المرضى التي أجرتها المجموعة التعاونية لتجارب سرطان الثدي المبكر أن عدة سنوات من التاموكسيفين المساعد تقلل بشكل كبير من تكرار الإصابة والوفيات في سرطان الثدي المبكر الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، مع اقتصار الفائدة على المرض الإيجابي للمستقبلات. قارنت التجارب العشوائية مثل TEAM التاموكسيفين مع أنظمة قائمة على مثبطات الأروماتاز، مما أثرى فهم كيفية تسلسل الاستراتيجيتين. ترسي هذه التحليلات العلاج الغدي كمكون قياسي للعلاج للأمراض الإيجابية لمستقبلات الهرمونات.
History
يعود مفهوم السرطان المعتمد على الهرمونات إلى إثبات تشارلز هاغينز في الأربعينيات من القرن الماضي أن الحرمان من الأندروجين يتحكم في سرطان البروستاتا، وإلى تحديد مستقبل الإستروجين بواسطة إلوود جنسن. أصبح التاموكسيفين، الذي تم تطويره في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ودعمه ميكانيكيًا في. كريغ جوردان، النموذج الأولي لمُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي لسرطان الثدي. وسعت مثبطات الأروماتاز ومضادات الأندروجين من الجيل اللاحق ترسانة العلاج الغدي لاحقًا، وقيّمت التحليلات التلوية التعاونية الكبيرة الفوائد طويلة الأجل للعلاج الهرموني المستهدف للمستقبلات.
Debates
- كيف ينبغي تسلسل أو دمج معاداة المستقبل والحرمان الهرموني؟
- تعمل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ومثبطات الأروماتاز من خلال نقاط مختلفة في محور الإستروجين، وقد فحصت التجارب مثل TEAM ما إذا كان تثبيط الأروماتاز المبكر أو استراتيجية التبديل مفضلة، وهو سؤال تعتمد إجابته على خصائص المريض والورم.
Key figures
- V. Craig Jordan
- Elwood Jensen
- Charles Huggins
- Mitchell Dowsett
Related topics
Seminal works
- ebctcg-2005
- ebctcg-2011
- jordan-2003
Frequently asked questions
- ما الفرق بين مضاد المستقبل والحرمان الهرموني في علاج السرطان؟
- مضاد المستقبل، مثل التاموكسيفين، يمنع مستقبل الهرمون بحيث لا يمكن للهرمون إرسال إشارة، بينما الحرمان الهرموني، مثل مثبط الأروماتاز، يقلل من كمية الهرمون المنتج؛ وكلاهما يقاطع نفس المحور المعزز للنمو من نقاط مختلفة.
- لماذا يتم اختبار حالة المستقبل قبل العلاج الهرموني؟
- تساعد العلاجات الهرمونية فقط الأورام التي تعتمد على إشارات مستقبلات الهرمونات، لذا فإن اختبار ما إذا كان الورم يعبر عن المستقبل ذي الصلة يحدد من المرجح أن يستفيد؛ ولا يُتوقع أن تستجيب الأورام سلبية المستقبلات.