مثبطات الكولينستراز
مثبطات الكولينستراز، أو مثبطات الإنزيم الكوليني، هي عوامل تمنع إنزيم أستيل كولينستراز (وفي بعض الحالات بوتيريل كولينستراز)، مما يقلل من تحلل الأستيل كولين وبالتالي يزيد ويطيل تركيزه في المشابك الكولينية. ونظرًا لأنها تضخم النقل الكوليني الداخلي بدلاً من تنشيط المستقبلات مباشرةً، فإنها تعمل كمحاكيات كولينية غير مباشرة. تشمل هذه الفئة المثبطات القابلة للعكس المستخدمة علاجيًا والمثبطات الفوسفورية العضوية غير القابلة للعكس التي تعد أساسية في علم السموم.
Definition
مثبطات الكولينستراز هي مثبطات لأستيل كولينستراز (وأحيانًا بوتيريل كولينستراز) تبطئ تحلل الأستيل كولين، وبالتالي تزيد من تركيزه المشبكي وتعزز النقل الكوليني بشكل غير مباشر.
Scope
يغطي هذا المدخل آلية تثبيط الكولينستراز، والتمييز بين المثبطات القابلة للعكس (مثل الفيزوستيغمين، النيوستيغمين، البيريدوستيغمين، والعوامل التي تعمل مركزيًا مثل الدونيبيزيل، الريفاستيغمين، والغالانتامين) والمثبطات الفوسفورية العضوية غير القابلة للعكس، والتضخيم الناتج للإشارات الكولينية في المواقع المسكارينية والنيكوتينية. ويتناول كلاً من الفئة العلاجية ونظيرتها السمية على مستوى مفاهيمي، دون تقديم جرعات أو إرشادات علاجية فردية.
Core questions
- هل المثبط قابل للعكس أم غير قابل للعكس، وكيف يحكم ذلك مدة العمل والتعافي؟
- هل يعبر العامل إلى الجهاز العصبي المركزي، وكيف يحدد ذلك ما إذا كانت آثاره طرفية أم مركزية؟
- كيف تفسر نفس الآلية التي تكمن وراء الاستخدام العلاجي أيضًا سمية المبيدات الفوسفورية العضوية؟
Key concepts
- أستيل كولينستراز وبوتيريل كولينستراز
- التثبيط القابل للعكس مقابل التثبيط غير القابل للعكس
- مثبطات الكاربامات (الفيزوستيغمين، النيوستيغمين، البيريدوستيغمين)
- المثبطات التي تعمل مركزيًا (الدونيبيزيل، الريفاستيغمين، الغالانتامين)
- مثبطات الفوسفور العضوي وشيخوخة الإنزيم
- العمل المحاكي للكولين غير المباشر (المضخم للأستيل كولين)
Mechanisms
ينهي أستيل كولينستراز عادةً الإشارات الكولينية عن طريق تحلل الأستيل كولين في الشق المشبكي. تشغل مثبطات الكولينستراز الموقع النشط للإنزيم أو تعدله، مما يبطئ التحلل ويسمح للأستيل كولين بالتراكم والعمل لفترة أطول على كل من المستقبلات المسكارينية والنيكوتينية. تنفصل المثبطات القابلة للعكس، بما في ذلك الكاربامات مثل النيوستيغمين والعوامل التي تخترق الجهاز العصبي المركزي مثل الدونيبيزيل، عن الإنزيم بمرور الوقت. تشكل المثبطات الفوسفورية العضوية غير القابلة للعكس رابطة تساهمية تصبح، بعد عملية تسمى الشيخوخة (aging)، دائمة بشكل أساسي، مما ينتج عنه زيادة كولينية مطولة وقد تهدد الحياة (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).
Clinical relevance
تظهر مثبطات الكولينستراز في عدة مجالات موصوفة في الأدبيات، بما في ذلك العلاج العرضي لمرض الزهايمر (Birks, 2006) وعكس بعض حالات الحصار العصبي العضلي، بينما تكمن نفس الآلية وراء التسمم بالمبيدات الفوسفورية العضوية والكاربامات في علم السموم (Eddleston et al., 2008). يشرح هذا المدخل الآلية المشتركة لأغراض تعليمية وليس أساسًا لتحديد الجرعات أو قرارات العلاج الفردية.
Epidemiology
يوصف التسمم الحاد بمبيدات الآفات الفوسفورية العضوية، والذي يعمل من خلال تثبيط الكولينستراز غير القابل للعكس، بأنه سبب رئيسي لوفيات التسمم في جميع أنحاء العالم، مع عبء ثقيل بشكل خاص في المناطق الزراعية في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل (Eddleston et al., 2008).
Evidence & guidelines
تتناول أدلة المراجعة المنهجية فئة مثبطات الكولينستراز في مرض الزهايمر، وتفحص النتائج المعرفية والعامة (Birks, 2006)، بينما يتم تلخيص إدارة التسمم بالمبيدات الفوسفورية العضوية في المراجعات السريرية (Eddleston et al., 2008). تعتمد الآلية الأساسية على العمل الكلاسيكي حول النقل الكوليني (Dale, 1934) وتتوطد في المراجع الصيدلانية القياسية (Brunton et al., 2018).
History
كان الفيزوستيغمين، وهو قلويد من فاصوليا كالابار، النموذج الأولي لمثبط الكولينستراز القابل للعكس وساعد في ترسيخ مفهوم العمل المحاكي للكولين غير المباشر. أدى تخليق المركبات الفوسفورية العضوية في منتصف القرن العشرين إلى إنتاج مثبطات قوية غير قابلة للعكس تستخدم كمبيدات حشرية وفهم سمي للأزمة الكولينية، بينما أدخلت العقود اللاحقة مثبطات قابلة للعكس تعمل مركزيًا وتم التحقيق فيها لاضطرابات معرفية (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).
Debates
- ما مدى الأهمية السريرية لفائدة مثبطات الكولينستراز في مرض الزهايمر؟
- تظهر أدلة المراجعة المنهجية تأثيرات قابلة للقياس على المقاييس المعرفية والعامة، لكن حجم الأهمية السريرية للفائدة، مقارنة بالآثار الضارة، لا يزال موضوع نقاش مستمر في الأدبيات.
Key figures
- Henry Hallett Dale
- Michael Eddleston
Related topics
Seminal works
- dale-1934
- eddleston-2008
- birks-2006
Frequently asked questions
- لماذا تسمى مثبطات الكولينستراز محاكيات كولينية غير مباشرة؟
- إنها لا تنشط المستقبلات الكولينية نفسها؛ بدلاً من ذلك، تمنع الإنزيم الذي يحلل الأستيل كولين، بحيث يتراكم الأستيل كولين الخاص بالجسم وينتج عنه تأثيرات كولينية معززة.
- ما الفرق بين مثبطات الكولينستراز القابلة للعكس وغير القابلة للعكس؟
- ترتبط المثبطات القابلة للعكس بالإنزيم مؤقتًا وتنفصل عنه خلال دقائق إلى ساعات، بينما تشكل مثبطات الفوسفور العضوي غير القابلة للعكس رابطة تساهمية تجعل الإنزيم، بعد الشيخوخة، غير نشط بشكل دائم أساسًا حتى يتم تخليق إنزيم جديد.