التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري هو مرض تنكسي عصبي مترقٍ يصيب الجهاز الحركي، حيث تُفقد العصبونات الحركية العلوية والسفلية، مما يسبب ضعفًا مستمرًا، وضمورًا عضليًا، وتشنجًا يتقدم عادةً إلى فشل تنفسي. وهو الشكل الأكثر شيوعًا لمرض العصبونات الحركية لدى البالغين ويتداخل سريريًا ومرضيًا مع الخرف الجبهي الصدغي.

Definition

التصلب الجانبي الضموري هو اضطراب تنكسي عصبي مترقٍ يتميز بتنكس العصبونات الحركية العلوية في القشرة الحركية والعصبونات الحركية السفلية في جذع الدماغ والحبل الشوكي، مما يؤدي إلى ضعف مترقٍ، وضمور عضلي، وتشنج، ويرتبط مرضيًا في معظم الحالات بتراكم بروتين TDP-43.

Scope

يغطي هذا الموضوع التصلب الجانبي الضموري ككيان سريري وبيولوجي: يشمل ذلك إصابة العصبونات الحركية العلوية والسفلية مجتمعة التي تحدده، ومرضية بروتين TDP-43 وأسبابه الوراثية، وإطاره التشخيصي، وتداخله مع الخرف الجبهي الصدغي، ووبائيته. وهو نظرة عامة مرجعية ولا يقدم بروتوكولات تشخيصية أو إرشادات علاجية.

Core questions

• كيف تحدد علامات العصبونات الحركية العلوية والسفلية مجتمعة المرض؟
• ما هي الآليات الجزيئية والوراثية التي تدفع فقدان العصبونات الحركية؟
• كيف يتداخل التصلب الجانبي الضموري مع الخرف الجبهي الصدغي؟
• لماذا يختلف المسار السريري بشكل كبير بين المرضى؟

Key concepts

• تنكس العصبونات الحركية العلوية والسفلية
• مرضية بروتين TDP-43
• C9orf72، SOD1، وأسباب وراثية أخرى
• البداية البصلية مقابل بداية الأطراف
• تداخل التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي (ALS-FTD)
• التورط التنفسي التدريجي
• معايير El Escorial التشخيصية

Key theories

اعتلال بروتين TDP-43

تتميز معظم حالات التصلب الجانبي الضموري بتجمعات سيتوبلازمية من بروتين TDP-43 في العصبونات الحركية، وهو نفس البروتين المتورط في جزء كبير من التنكس الفصي الجبهي الصدغي، مما يوفر رابطًا جزيئيًا بين الاضطرابين.

الطيف الجيني والسريري للتصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي (ALS-FTD)

تدعم الأسباب الوراثية المشتركة، وأبرزها توسعات تكرار C9orf72، ومرضية TDP-43 المشتركة، الرأي القائل بأن التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي يقعان على سلسلة متصلة بدلاً من كونهما مرضين منفصلين تمامًا.

Mechanisms

يتضمن التصلب الجانبي الضموري فقدانًا تدريجيًا لكل من العصبونات الحركية العلوية في القشرة الحركية والمسالك القشرية الشوكية، والعصبونات الحركية السفلية في جذع الدماغ والحبل الشوكي، مما ينتج عنه مزيج من التشنج والانعكاسات السريعة مع الضعف، والضمور، والارتعاشات الحزمية. في معظم الحالات، تحتوي العصبونات الحركية على تجمعات سيتوبلازمية من بروتين TDP-43، مما يربط المرض جزيئيًا بالتنكس الفصي الجبهي الصدغي؛ وتشمل العوامل المقترحة المساهمة في موت العصبونات اضطراب معالجة الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وتراكم البروتين، والسمية الإثارية، والإجهاد التأكسدي والميتوكوندري، وضعف النقل المحوري. أقلية من الحالات عائلية، مع تكرارات توسعية في جين C9orf72 وطفرات في جين SOD1 من بين الأسباب المعترف بها (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

التصلب الجانبي الضموري هو مرض العصبونات الحركية الرئيسي لدى البالغين، وفهم مرضية العصبونات الحركية العلوية والسفلية مجتمعة وأساسه الجيني والمرتبط بـ TDP-43 يوضح كيفية التعرف عليه وتمييزه عن الأمراض المشابهة. يصف هذا المدخل كيفية تعريف المرض ودراسته؛ وهو ليس أساسًا للتشخيص الفردي أو قرارات العلاج.

Epidemiology

التصلب الجانبي الضموري غير شائع، حيث يبلغ معدل الإصابة به بضع حالات لكل 100,000 شخص-سنة، ويظهر عادةً في أواخر منتصف العمر إلى الشيخوخة، وبشكل أكثر شيوعًا بقليل لدى الرجال. معظم الحالات متفرقة، وحوالي عُشرها عائلية؛ وعادةً ما يكون البقاء على قيد الحياة محدودًا بسبب التورط التدريجي لعضلات الجهاز التنفسي، على الرغم من أن معدل التقدم يختلف اختلافًا كبيرًا (Feldman et al., 2022).

History

وصف جان-مارتن شاركو التصلب الجانبي الضموري في سبعينيات القرن التاسع عشر، رابطًا الصورة السريرية لعلامات العصبونات الحركية العلوية والسفلية مجتمعة بتنكس المسالك القشرية الشوكية وخلايا القرن الأمامي. وقد أعاد التحديد اللاحق لطفرات SOD1 ثم بروتين TDP-43 كبروتين التراكم الرئيسي، جنبًا إلى جنب مع اكتشاف توسعات C9orf72، صياغة المرض جزيئيًا وربطه بالخرف الجبهي الصدغي، بينما وحدت المعايير التشخيصية مثل إطار عمل El Escorial تصنيفه (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

هل التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي مرض واحد أم اثنان؟

تدعم مرضية TDP-43 المتداخلة والأسباب الوراثية المشتركة مثل توسعات C9orf72 وجهة نظر السلسلة المتصلة، بينما تدعم العروض السريرية السائدة والمميزة ممارسة تصنيفهما بشكل منفصل.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

ما الذي يميز التصلب الجانبي الضموري عن أمراض العصبونات الحركية الأخرى؟

يُعرّف التصلب الجانبي الضموري بتنكس كل من العصبونات الحركية العلوية والسفلية، مما ينتج عنه مزيج من التشنج والضعف مع الضمور؛ وهذا التورط المشترك يفصله عن أشكال مرض العصبونات الحركية التي تؤثر على إحدى هاتين المجموعتين فقط.

هل التصلب الجانبي الضموري وراثي؟

معظم الحالات متفرقة، ولكن حوالي واحد من كل عشرة حالات عائلية، وهناك عدة جينات، بما في ذلك C9orf72 و SOD1، هي أسباب معترف بها؛ كما يربط توسع C9orf72 التصلب الجانبي الضموري بالخرف الجبهي الصدغي.