构象动力学与变构

大分子如何在不同构象之间运动，以及一个位点的结合如何通过耦合的构象平衡改变远端位点的活性。

Definition

构象动力学是大分子在其可及结构之间进行的热驱动运动；变构是指通过构象变化介导的，由空间上不同的位点上的事件对一个位点活性的调节。

Scope

本主题探讨大分子的功能性运动和变构调节的物理模型。它涵盖了构象波动的时标、预先存在的构象集合的概念，以及协同作用的经典二态模型和序贯模型，以血红蛋白作为典型例子。静态结构测定和平衡结合在其他地方讨论；这里重点关注运动和耦合。

Core questions

• 功能性大分子运动发生在哪些时间尺度上？
• 一个位点的结合如何改变远端位点的活性？
• 协同模型和序贯模型在变构方面有何区别？
• 为什么预先存在的构象集合是思考调节的有用方式？

Key theories

协同（MWC）变构模型

莫诺德、怀曼和尚热提出，对称寡聚体在两种具有不同配体亲和力的状态之间相互转化，配体结合使平衡向高亲和力状态移动，从而产生协同作用。

序贯（KNF）变构模型

科什兰、内梅蒂和菲尔默提出，配体结合在一个亚基中诱导构象变化，该变化逐渐改变其邻近亚基的亲和力，从而允许中间的非对称状态存在。

Mechanisms

大分子不占据单一的刚性结构，而是在皮秒到毫秒的时间尺度上在不同构象之间波动，因此即使是其静息状态也是一个集合。变构通过改变该集合的布居来发挥作用：优先结合一种构象的配体使其稳定，并且由于不同构象在其他位点上的活性不同，因此远端位点受到调节。协同模型和序贯模型是寡聚体中亚基如何共享这种耦合的限制性描述，实际系统通常介于两者之间。

Clinical relevance

变构偶联解释了生理调节，例如协同氧气运输，并被变构药物所利用，这些药物通过调节而非阻断靶点发挥作用；这里的物理模型是药理学的教育背景，而非治疗指导。

History

血红蛋白的协同氧结合，早期由希尔量化并由佩鲁茨在结构上合理化，促成了1965年莫诺德、怀曼和尚热的协同模型以及1966年科什兰、内梅蒂和菲尔默的序贯模型，它们仍然是变构的概念两极；后来的集合观统一了它们。

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

简单来说，什么是变构？

它是一种远距离调节：大分子上一个位点的结合通过改变分子所采取的构象，从而改变分子在另一个分离位点的行为方式。

蛋白质的结构是固定的吗？

不是；蛋白质不断在相关的构象之间波动，这些运动对于功能以及结合事件如何在分子间传递至关重要。