抗代谢药物：嘌呤和嘧啶类似物

嘌呤和嘧啶抗代谢药物是抗癌药物，其结构类似于DNA和RNA的天然碱基和核苷。通过模仿这些组成部分，它们抑制核苷酸合成酶，或作为缺陷底物掺入核酸中，从而阻止细胞分裂。它们是经典的S期活性药物，对积极合成DNA的细胞发挥最大作用。

Definition

嘌呤和嘧啶抗代谢药物是天然核碱基或核苷的结构类似物，它们竞争性抑制核苷酸生物合成中的酶，或错误掺入DNA或RNA中，从而扰乱核酸的合成和功能。

Scope

本条目涵盖了核碱基抗代谢药物的两个主要家族：嘧啶类似物和嘌呤类似物，它们的竞争性抑制和欺骗性掺入的一般机制，以及它们特有的细胞周期依赖性。这是一个药理学参考主题，不涉及特定药物的剂量、选择或给药。

Core questions

• 碱基或核苷类似物如何干扰核酸合成？
• 嘧啶类似物与嘌呤类似物在机制上有何区别？
• 这些药物为何在S期活性最强？
• 欺骗性掺入DNA或RNA如何导致细胞毒性？
• 抗代谢药物耐药性的一般机制是什么？

Key concepts

• 竞争性酶抑制
• 欺骗性掺入DNA或RNA
• 嘧啶类似物
• 嘌呤类似物
• 胸苷酸合酶抑制
• S期特异性
• 前药活化

Mechanisms

抗代谢药物通过模仿生理代谢物发挥作用。嘧啶类似物（如氟嘧啶）在细胞内转化为活性核苷酸，抑制胸苷酸合酶，使细胞缺乏DNA合成所需的胸苷酸，并且还可以掺入RNA和DNA中以扰乱其功能。嘌呤类似物同样被激活为核苷酸，抑制嘌呤生物合成，或作为有缺陷的底物掺入核酸中。由于这些作用都集中在DNA复制上，因此这些药物对S期细胞的杀伤力最大，使其具有细胞周期特异性。细胞毒性源于必需核苷酸的耗尽以及新合成DNA和RNA的结构破坏。耐药性可能通过药物活化或分解代谢的改变、靶酶水平的变化以及稀释类似物的扩大核苷酸池而产生（Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018）。

Clinical relevance

抗代谢药物是治疗一系列实体瘤和白血病的主要药物，并常用于多种联合治疗方案中，其S期依赖性指导了治疗方案的制定。本主题旨在教育性评估该类药物的药理机制，不构成治疗指导。

Evidence & guidelines

核碱基抗代谢药物的机制是教科书药理学中已充分阐明的，在Goodman & Gilman等参考文献以及专门的机制综述中均有详细描述。Longley及其同事对氟嘧啶的综述广泛引用，详细说明了嘧啶类似物如何抑制胸苷酸合酶并掺入核酸中（Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005）。

History

抗代谢化疗始于20世纪中叶的认识，即天然代谢物的类似物可以使分裂细胞缺乏必需的组成部分。George Hitchings和Gertrude Elion开发的嘌呤类似物以及后来设计的氟嘧啶将这一策略扩展到白血病和实体瘤，与烷化剂一起确立了该类药物作为细胞毒性治疗支柱的地位（Chabner & Roberts, 2005）。

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

为什么抗代谢药物对S期细胞最有效？

因为它们会扰乱DNA的合成或保真度，所以在细胞S期积极复制DNA时，它们发挥的作用最大，这使得它们成为细胞周期特异性药物。

欺骗性掺入是什么意思？

它指的是类似物被误认为是正常的碱基或核苷酸，并被构建到DNA或RNA中，其异常结构会扰乱核酸的功能和稳定性。