Alkaloid Vinca: Cơ chế và Độc tính

Alkaloid Vinca là các tác nhân chống ung thư có nguồn gốc thực vật, ban đầu được phân lập từ cây dừa cạn Madagascar (Catharanthus roseus), có khả năng liên kết với tubulin và làm mất ổn định vi ống. Bằng cách ức chế động lực của thoi phân bào, chúng ngăn chặn các tế bào đang phân chia, và tác động của chúng lên vi ống thần kinh là cơ sở cho độc tính thần kinh đặc trưng giới hạn liều của chúng.

Definition

Alkaloid Vinca là các thuốc chống ung thư làm mất ổn định vi ống, liên kết với miền vinca của tubulin, ức chế sự lắp ráp và động lực của vi ống, và chặn các tế bào ở pha nguyên phân; sự phá vỡ vi ống sợi trục của chúng là cơ sở của bệnh thần kinh giới hạn liều.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ chế mà alkaloid vinca liên kết với tubulin tại vị trí vinca và làm mất ổn định hoặc depolymer hóa vi ống, sự ngừng phân bào do đó, và mô hình độc tính (đặc biệt là bệnh thần kinh ngoại biên) phát sinh từ việc phá vỡ các chức năng phụ thuộc vi ống trong các tế bào không phân chia. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế và độc tính, không phải là hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Alkaloid vinca liên kết ở đâu trên tubulin, và điều này làm mất ổn định vi ống như thế nào?
• Tại sao sự mất ổn định vi ống lại làm ngừng các tế bào ở pha nguyên phân chứ không phải pha khác?
• Tại sao bệnh thần kinh ngoại biên là độc tính giới hạn liều đặc trưng của nhóm thuốc này?
• Tubulin bị thay đổi hoặc sự đẩy thuốc ra ngoài góp phần vào sự kháng thuốc như thế nào?

Key concepts

• Miền liên kết vinca trên tubulin
• Mất ổn định/depolymer hóa vi ống
• Ức chế sự mất ổn định động học của vi ống
• Ngừng phân bào và điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào
• Vận chuyển sợi trục và bệnh thần kinh ngoại biên
• Thay đổi đồng dạng tubulin và sự đẩy thuốc ra ngoài trong kháng thuốc

Mechanisms

Alkaloid Vinca liên kết với beta-tubulin tại vị trí vinca, khác biệt với vị trí taxane, và ức chế sự bổ sung tubulin vào các đầu vi ống đang phát triển. Ở nồng độ cao hơn, chúng thúc đẩy sự depolymer hóa, nhưng ngay cả ở nồng độ thấp, chúng cũng ức chế sự mất ổn định động học của vi ống thoi phân bào, điều này đủ để ngăn chặn sự di chuyển của nhiễm sắc thể và làm ngừng các tế bào ở pha nguyên phân thông qua điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999). Bởi vì vi ống cũng hỗ trợ vận chuyển sợi trục trong các tế bào thần kinh ngoại biên, cùng một cơ chế tạo ra bệnh thần kinh ngoại biên đặc trưng của nhóm thuốc này (Dumontet & Sikic, 1999). Sự kháng thuốc có thể phát sinh thông qua những thay đổi trong biểu hiện đồng dạng tubulin và thông qua việc tăng cường sự đẩy thuốc ra ngoài bởi các chất vận chuyển như P-glycoprotein (Kavallaris, 2010).

Clinical relevance

Alkaloid Vinca là các tác nhân gây độc tế bào đã được thiết lập trong một số bệnh ung thư, và việc hiểu cơ chế tubulin của chúng giải thích cả tác dụng chống khối u và độc tính thần kinh đặc trưng của chúng. Mục này mô tả cơ chế và độc tính ở cấp độ tham khảo; nó không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa, và các tác nhân này chỉ được sử dụng qua đường tĩnh mạch dưới sự chăm sóc của chuyên gia ung thư.

Evidence & guidelines

Tóm tắt cơ chế và độc tính dựa trên các đánh giá có thẩm quyền về các thuốc nhắm mục tiêu vi ống và kháng thuốc kháng tubulin (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010). Các thực hành lâm sàng và an toàn cho các alkaloid vinca cụ thể được điều chỉnh bởi các hướng dẫn ung thư nằm ngoài phạm vi của chủ đề cơ chế này.

History

Vinblastine và vincristine được phân lập từ cây dừa cạn Madagascar vào giữa thế kỷ XX khi các nhà nghiên cứu đang điều tra cây này vì các đặc tính không liên quan, và hoạt tính chống khối u của chúng sau đó được truy nguyên là do liên kết với tubulin và phá vỡ thoi phân bào, thiết lập tubulin như một mục tiêu hóa trị liệu (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

Alkaloid vinca khác với taxane như thế nào nếu cả hai đều nhắm mục tiêu vi ống?

Alkaloid vinca liên kết với vị trí vinca và làm mất ổn định vi ống (ưu tiên sự depolymer hóa), trong khi taxane liên kết với một vị trí khác và làm ổn định vi ống; tuy nhiên, cả hai đều ức chế động lực mà thoi phân bào cần và làm ngừng các tế bào ở pha nguyên phân.

Tại sao alkaloid vinca gây bệnh thần kinh ngoại biên?

Các dây thần kinh ngoại biên phụ thuộc vào vận chuyển sợi trục dựa trên vi ống, vì vậy một loại thuốc làm phá vỡ vi ống trong các tế bào thần kinh dài đó sẽ làm suy yếu vận chuyển và tạo ra bệnh thần kinh cảm giác và vận động thường giới hạn liều của các tác nhân này.