Thuốc ức chế Topoisomerase và các tác nhân nhắm mục tiêu Microtubule
Lĩnh vực này nhóm hai họ thuốc chống ung thư gây độc tế bào hoạt động trên bộ máy phân chia tế bào: thuốc ức chế topoisomerase, can thiệp vào các enzyme quản lý cấu trúc xoắn của DNA trong quá trình sao chép và phiên mã, và các tác nhân nhắm mục tiêu microtubule (chủ yếu là các alkaloid có nguồn gốc thực vật như alkaloid vinca và taxane), làm gián đoạn polymer động của thoi phân bào. Cả hai họ đều tiêu diệt các tế bào phân chia nhanh chóng bằng cách phá hoại một quá trình thiết yếu, liên kết với chu kỳ tế bào.
Definition
Thuốc ức chế Topoisomerase và các tác nhân nhắm mục tiêu microtubule là các nhóm thuốc chống ung thư mà, tương ứng, ngăn chặn các enzyme DNA topoisomerase (bẫy hoặc ức chế chúng) hoặc liên kết với tubulin để làm thay đổi sự lắp ráp microtubule, từ đó can thiệp vào quá trình xử lý DNA hoặc chức năng thoi phân bào trong các tế bào đang phân chia.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về logic chung của các nhóm thuốc này và các mục tiêu mà chúng khai thác. Nó bao gồm các chất độc topoisomerase I và II và các chất ức chế xúc tác, các alkaloid vinca làm mất ổn định microtubule, các taxane làm ổn định microtubule, và sinh học tế bào của động lực microtubule và thoi phân bào giải thích tại sao các tác nhân này lại gây độc tế bào. Đây là một tổng quan tham khảo về cơ chế và dược lý học, không phải là một phác đồ điều trị.
Sub-topics
Core questions
- Làm thế nào các chất độc topoisomerase biến một chất trung gian enzyme bình thường thành một tổn thương DNA gây chết người?
- Tại sao việc làm xáo trộn động lực microtubule theo cả hai hướng (ổn định hoặc làm mất ổn định) lại bắt giữ quá trình nguyên phân?
- Điều gì phân biệt một chất độc topoisomerase với một chất ức chế xúc tác?
- Làm thế nào các alkaloid có nguồn gốc thực vật chuyển đổi một mục tiêu sinh học tế bào thành hoạt tính chống khối u lâm sàng và các độc tính đặc trưng?
Key concepts
- DNA topoisomerase I và II
- Chất độc topoisomerase so với chất ức chế xúc tác
- Phức hợp cắt
- Tubulin và polymer microtubule
- Sự mất ổn định động của microtubule
- Thoi phân bào và điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào
- Các tác nhân làm mất ổn định microtubule so với các tác nhân làm ổn định microtubule
- Độc tính tế bào đặc hiệu chu kỳ tế bào
Mechanisms
Hai họ này hội tụ vào các quá trình thiết yếu cho sự phân chia tế bào nhưng tác động lên các mục tiêu phân tử khác nhau. Thuốc ức chế Topoisomerase nhắm mục tiêu vào các enzyme làm giãn siêu xoắn DNA và giải quyết các rối loạn cấu trúc xoắn; các chất độc như camptothecin (topoisomerase I) và nhiều tác nhân topoisomerase II làm ổn định chất trung gian cộng hóa trị enzyme-DNA tạm thời (phức hợp cắt), biến nó thành các đứt gãy DNA liên kết protein gây ra cái chết tế bào (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Các tác nhân nhắm mục tiêu microtubule liên kết với tubulin và làm thay đổi trạng thái cân bằng của polymer microtubule: alkaloid vinca làm mất ổn định microtubule trong khi taxane làm ổn định chúng, nhưng cả hai đều ức chế sự mất ổn định động mà thoi phân bào yêu cầu, kích hoạt điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào và bắt giữ tế bào ở pha nguyên phân (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Các nhóm thuốc này là nền tảng của một phần lớn hóa trị liệu ung thư gây độc tế bào, và các mục tiêu khác biệt của chúng giải thích các dấu hiệu độc tính khác nhau được thảo luận trong các chủ đề con (ví dụ, bệnh thần kinh với các tác nhân microtubule). Mục này mô tả cơ chế và nhóm dược lý ở cấp độ tham khảo; nó không cung cấp liều lượng, lựa chọn phác đồ hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Sự hiểu biết về cơ chế được tóm tắt ở đây dựa trên hàng thập kỷ nghiên cứu hóa sinh và sinh học tế bào được củng cố trong các tổng hợp đánh giá lớn (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Việc sử dụng lâm sàng cụ thể của từng tác nhân được điều chỉnh bởi các hướng dẫn thực hành ung thư, được tham chiếu ở cấp độ các chủ đề thuốc riêng lẻ chứ không phải trong tổng quan định hướng này.
History
Cả hai họ đều minh họa cách các mục tiêu sinh học tế bào trở thành hóa trị liệu. Các alkaloid vinca và taxane ban đầu có nguồn gốc là sản phẩm tự nhiên từ thực vật và sau đó được hiểu là tác động lên tubulin, trong khi việc phát hiện ra rằng camptothecin và các tác nhân liên quan bẫy các enzyme topoisomerase đã định hình lại các enzyme này thành các mục tiêu thuốc. Sự hội tụ của dược lý sản phẩm tự nhiên với sinh học tế bào phân tử đã tạo ra bức tranh hiện đại về các tác nhân gây độc tế bào hướng chu kỳ tế bào (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Thuốc ức chế topoisomerase và các tác nhân nhắm mục tiêu microtubule có điểm gì chung?
- Cả hai đều là các nhóm thuốc chống ung thư gây độc tế bào can thiệp vào quá trình phân chia tế bào — một bằng cách làm gián đoạn việc xử lý cấu trúc xoắn của DNA, nhóm kia bằng cách làm gián đoạn thoi phân bào — do đó cả hai đều ưu tiên gây hại cho các tế bào phân chia nhanh chóng.
- Tại sao nhiều loại thuốc này có nguồn gốc thực vật?
- Các alkaloid vinca và taxane lần đầu tiên được phân lập dưới dạng sản phẩm tự nhiên từ thực vật, và hoạt tính chống khối u của chúng sau đó được truy nguyên từ tác động của chúng lên tubulin và microtubule; tên lĩnh vực này phản ánh di sản alkaloid thực vật này cùng với các chất ức chế topoisomerase.