RAS và các GTPase nhỏ

Các GTPase nhỏ, bao gồm các protein RAS, là các protein gắn nucleotide guanine đơn phân tử hoạt động như các công tắc phân tử trong tín hiệu nội bào. Chúng luân chuyển giữa trạng thái hoạt động gắn GTP và trạng thái không hoạt động gắn GDP, và ở trạng thái hoạt động, chúng tương tác với các yếu tố tác động điều khiển các quá trình như tăng sinh, vận chuyển túi và động lực học bộ xương tế bào.

Definition

Một GTPase nhỏ là một protein gắn nucleotide guanine đơn vị (~20-25 kDa) truyền tín hiệu khi gắn với GTP và bị tắt bởi quá trình thủy phân GTP thành GDP, với trạng thái nucleotide của nó được thiết lập bởi các protein điều hòa phụ trợ.

Scope

Chủ đề này bao gồm chu trình chuyển đổi GTPase, các yếu tố điều hòa kiểm soát nó (GEF, GAP và GDI), sự tổ chức của siêu họ Ras thành các nhánh chức năng và các con đường tác động RAS kinh điển. Nó coi các GTPase nhỏ như một cơ chế truyền tín hiệu; các liên hệ bệnh lý chỉ được mô tả như một ngữ cảnh tham chiếu.

Core questions

• Công tắc GTPase chuyển đổi tín hiệu thoáng qua thành đầu ra được kiểm soát như thế nào?
• Những protein nào điều hòa tốc độ trao đổi và thủy phân nucleotide?
• Siêu họ Ras được tổ chức thành các nhánh chức năng như thế nào?

Key concepts

• Công tắc cấu hình GTP/GDP
• Vùng Switch I và switch II
• Các yếu tố trao đổi nucleotide guanine (GEF)
• Các protein kích hoạt GTPase (GAP)
• Các chất ức chế phân ly nucleotide guanine (GDI)
• Các nhánh siêu họ Ras (Ras, Rho, Rab, Ran, Arf)
• Tương tác với yếu tố tác động và khuếch đại tín hiệu

Mechanisms

Các GTPase nhỏ hoạt động như các công tắc nhị phân. Ở trạng thái gắn GTP, hai vùng linh hoạt được gọi là switch I và switch II có cấu hình có trật tự tạo ra bề mặt liên kết cho các yếu tố tác động hạ nguồn; quá trình thủy phân GTP thành GDP làm thư giãn các vùng này và tắt công tắc (Vetter & Wittinghofer, 2001). Vì quá trình trao đổi và thủy phân nội tại diễn ra chậm, chu trình được kiểm soát bởi các protein phụ trợ: các yếu tố trao đổi nucleotide guanine (GEF) thúc đẩy giải phóng GDP để GTP có thể tải và kích hoạt công tắc, trong khi các protein kích hoạt GTPase (GAP) tăng tốc thủy phân để làm bất hoạt nó; các chất ức chế phân ly nucleotide guanine (GDI) cô lập một số GTPase trong bào tương (Bos et al., 2007). Siêu họ Ras bao gồm các nhánh chức năng — Ras, Rho, Rab, Ran và Arf — lần lượt điều chỉnh tín hiệu tăng sinh, tổ chức bộ xương tế bào, vận chuyển túi, và vận chuyển nhân-tế bào chất và màng (Wennerberg et al., 2005).

Clinical relevance

Các protein RAS là một trong những phân tử tín hiệu được nghiên cứu thường xuyên nhất trong ung thư học vì các đột biến kích hoạt làm suy yếu quá trình thủy phân GTP khóa công tắc ở trạng thái hoạt động và duy trì tín hiệu tăng sinh; sinh học này là cơ sở cho nghiên cứu sâu rộng về các liệu pháp nhắm mục tiêu vào con đường RAS (Downward, 2003). Mục này mô tả cơ chế này như kiến thức tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Chủ đề này dựa trên các đánh giá cấu trúc và sinh hóa về chu trình GTPase và tổ chức siêu họ (Vetter & Wittinghofer, 2001; Wennerberg et al., 2005; Bos et al., 2007) hơn là trên các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Các gen RAS được xác định là các oncogen biến đổi từ retrovirus và khối u ở người vào khoảng năm 1982, và các nghiên cứu cấu trúc sau đó về nếp gấp GTPase và việc phát hiện ra GEF và GAP đã thiết lập mô hình công tắc phân tử hiện đang được áp dụng trên toàn siêu họ Ras (Vetter & Wittinghofer, 2001; Bos et al., 2007).

Key figures

• Alfred Wittinghofer
• Channing Der
• Johannes Bos
• Julian Downward

Seminal works

• vetter-2001
• bos-2007
• wennerberg-2005

Frequently asked questions

Tại sao GTPase được gọi là công tắc phân tử?

Bởi vì nó có hai trạng thái ổn định — hoạt động khi gắn với GTP và không hoạt động khi gắn với GDP — và việc chuyển đổi giữa chúng sẽ bật hoặc tắt tín hiệu hạ nguồn.

GEF và GAP làm gì?

GEF thúc đẩy tải GTP để kích hoạt GTPase, và GAP tăng tốc thủy phân GTP để tắt nó; cùng nhau chúng thiết lập thời gian công tắc bật.