Các Miền Protein và Tương tác Tín hiệu

Tính đặc hiệu của tín hiệu trong tế bào phần lớn được xây dựng từ các miền tương tác protein mô-đun — các đơn vị gấp gọn, độc lập như miền SH2, SH3, PTB, PH và PDZ — nhận diện các motif trình tự cụ thể, các biến đổi sau dịch mã hoặc lipid màng. Bằng cách kết hợp các miền này, protein được kết nối vào các mạng lưới tín hiệu xác định.

Definition

Miền tương tác tín hiệu là một vùng protein mô-đun, gấp độc lập, làm trung gian cho một tương tác liên kết đặc hiệu — nhận diện một motif peptide xác định, một biến đổi sau dịch mã hoặc một lipid màng — và qua đó liên kết các protein tín hiệu vào các con đường.

Scope

Chủ đề này bao gồm khái niệm về các miền tương tác mô-đun, các họ miền chính và những gì mỗi miền nhận diện, cũng như cách các kết hợp miền tạo ra sự kết nối và tính đặc hiệu của các con đường tín hiệu, với tín hiệu thụ thể tyrosine kinase làm ví dụ minh họa. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế.

Core questions

• Các miền mô-đun tạo ra tính đặc hiệu của truyền tín hiệu như thế nào?
• Các miền tương tác nhận diện những loại dấu hiệu nào?
• Việc kết hợp các miền trong một protein kết nối mạng lưới tín hiệu như thế nào?

Key concepts

• Các miền tương tác mô-đun
• Miền SH2 (nhận diện phosphotyrosine)
• Miền SH3 (nhận diện motif giàu proline)
• Miền PTB
• Miền PH (liên kết phosphoinositide màng)
• Miền PDZ (nhận diện motif C-terminal)
• Lắp ráp miền tổ hợp và kết nối mạng lưới

Mechanisms

Nhiều protein tín hiệu là tập hợp của các miền tương tác nhỏ, mỗi miền liên kết với một mục tiêu xác định, do đó protein tổng thể hoạt động như một bộ kết nối có thể lập trình. Các miền SH2 nhận diện các motif chứa phosphotyrosine cụ thể và do đó ghép nối tín hiệu với quá trình phosphoryl hóa tyrosine; các miền SH3 liên kết với các trình tự giàu proline; các miền PTB đọc phosphotyrosine và các gốc liền kề; các miền PH liên kết với các phosphoinositide màng cụ thể để định vị protein vào màng; và các miền PDZ nhận diện các motif đầu tận cùng carboxyl của các protein đối tác (Pawson & Nash, 2003). Bởi vì các miền này đọc các biến đổi sau dịch mã, một enzyme thêm hoặc loại bỏ một biến đổi có thể nhanh chóng điều chỉnh lại các đối tác tập hợp (Seet et al., 2006). Các thụ thể tyrosine kinase minh họa logic này: quá trình tự phosphoryl hóa do phối tử gây ra tạo ra các vị trí gắn phosphotyrosine tuyển dụng các protein miền SH2 và PTB, khởi tạo một phức hợp tín hiệu hạ nguồn (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Các miền tương tác xác định cách các yếu tố tăng trưởng và các tín hiệu khác được truyền đi, và các đột biến hoặc phosphoryl hóa bất thường làm thay đổi liên kết qua miền được nghiên cứu trong các bối cảnh bệnh lý bao gồm ung thư (Lemmon & Schlessinger, 2010). Mục này mô tả các nguyên tắc liên kết này như kiến thức tham khảo, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Evidence & guidelines

Chủ đề này dựa trên các đánh giá về tín hiệu tế bào và sinh học cấu trúc của các miền tương tác mô-đun (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) hơn là các hướng dẫn lâm sàng.

History

Quan điểm mô-đun về các protein tín hiệu xuất hiện vào cuối những năm 1980 và 1990 với sự nhận biết rằng các miền SH2 và SH3 là các mô-đun liên kết có thể chuyển giao, dẫn đến một mô hình chung trong đó các mạng lưới tín hiệu được lắp ráp từ các kết hợp của các miền tương tác (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

Miền SH2 nhận diện cái gì?

Miền SH2 liên kết với các motif peptide ngắn chứa tyrosine đã phosphoryl hóa, đây là cách nó ghép nối tín hiệu với các sự kiện phosphoryl hóa tyrosine.

Tại sao các miền tương tác được mô tả là mô-đun?

Mỗi miền gấp và hoạt động độc lập, do đó nó có thể được kết hợp với các miền khác trong nhiều protein, cho phép các tế bào xây dựng các kết nối tín hiệu đa dạng từ một tập hợp hạn chế các đơn vị nhận diện.