Thiếu hụt enzyme di truyền

Thiếu hụt enzyme di truyền là những rối loạn di truyền trong đó một đột biến làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động của một enzyme cụ thể. Vì mỗi enzyme thường xúc tác một bước xác định trong quá trình trao đổi chất, sự thiếu hụt của nó sẽ làm gián đoạn con đường đó, và sự rối loạn sinh hóa dẫn đến sẽ tạo ra kiểu hình lâm sàng. Những tình trạng này, trong lịch sử được gọi là các sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa, tạo thành loại bệnh liên quan đến enzyme lớn nhất.

Definition

Thiếu hụt enzyme di truyền là một rối loạn di truyền do đột biến làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động xúc tác của một enzyme cụ thể, từ đó ngăn chặn hoặc làm suy yếu phản ứng trao đổi chất mà enzyme đó thường thực hiện.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự di truyền, cơ sở sinh hóa và các loại lâm sàng của thiếu hụt enzyme di truyền, bao gồm các rối loạn axit amin như phenylketonuria và các bệnh dự trữ lysosome như bệnh Gaucher. Nó coi chúng là một nhóm các thực thể lâm sàng-sinh hóa và mô tả các nguyên tắc chẩn đoán và sinh bệnh học hơn là quản lý cá thể hóa.

Core questions

• Enzyme thiếu hụt phục vụ con đường trao đổi chất nào, và điều gì bị chặn khi nó không hoạt động?
• Kiểu di truyền (thường là lặn trên nhiễm sắc thể thường) định hình sự xuất hiện của bệnh như thế nào?
• Hoạt động enzyme còn lại liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh như thế nào?
• Những thiếu hụt này được phát hiện bằng cách nào thông qua sàng lọc sơ sinh và xét nghiệm sinh hóa?

Key concepts

• Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
• Hoạt động enzyme còn lại
• Sàng lọc sơ sinh
• Phenylketonuria
• Bệnh dự trữ lysosome
• Trạng thái người mang mầm bệnh và dị hợp tử
• Kiểu hình sinh hóa

Mechanisms

Đột biến mất chức năng làm giảm số lượng hoặc khả năng xúc tác của một enzyme. Vì hầu hết các thiếu hụt enzyme di truyền là lặn, một alen chức năng duy nhất thường đủ để duy trì sức khỏe, và bệnh xuất hiện khi cả hai alen đều bị ảnh hưởng. Lượng hoạt động còn lại thường tương quan với mức độ nghiêm trọng: mất gần như hoàn toàn có xu hướng gây ra bệnh sớm, nặng, trong khi hoạt động một phần có thể dẫn đến các dạng nhẹ hơn hoặc khởi phát muộn hơn. Trong phenylketonuria, thiếu hụt phenylalanine hydroxylase làm phenylalanine tích tụ; trong bệnh Gaucher, thiếu hụt glucocerebrosidase dẫn đến tích tụ glucosylceramide trong lysosome của đại thực bào.

Clinical relevance

Thiếu hụt enzyme di truyền là trọng tâm của hóa sinh lâm sàng, các chương trình sàng lọc sơ sinh và tư vấn di truyền. Mục này giải thích logic sinh hóa liên kết một enzyme thiếu hụt với biểu hiện lâm sàng của nó; nó mang tính giáo dục và không cung cấp ngưỡng chẩn đoán, liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Các thiếu hụt riêng lẻ rất hiếm, nhưng với tư cách là một nhóm, chúng là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh di truyền, và nhiều bệnh là mục tiêu của sàng lọc sơ sinh dân số. Phenylketonuria và bệnh Gaucher là một trong những ví dụ được mô tả thường xuyên hơn; tầm quan trọng tập thể của các rối loạn Mendelian như vậy được nhấn mạnh trong các bài đánh giá về lĩnh vực này.

History

Khái niệm này bắt nguồn từ mô tả của Garrod năm 1908 về các sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa như các bước enzyme bị chặn được di truyền theo kiểu lặn. Công trình sinh hóa sau đó đã xác định các enzyme thiếu hụt cụ thể đằng sau các rối loạn như phenylketonuria và các bệnh dự trữ lysosome, và sàng lọc sơ sinh đã biến một số bệnh này thành các tình trạng có thể phát hiện sớm.

Key figures

• Archibald Garrod
• Charles Scriver
• Gregory Grabowski
• Nenad Blau

Seminal works

• garrod-1908
• platt-2018
• grabowski-2008

Frequently asked questions

Tại sao hầu hết các thiếu hụt enzyme di truyền là lặn?

Vì một alen bình thường duy nhất thường tạo ra đủ enzyme chức năng để duy trì sức khỏe, bệnh thường chỉ xuất hiện khi cả hai bản sao của gen đều bị ảnh hưởng.

Lượng hoạt động enzyme còn lại có quan trọng không?

Có; hoạt động còn lại càng lớn thường tương ứng với bệnh nhẹ hơn hoặc khởi phát muộn hơn, trong khi mất gần như hoàn toàn có xu hướng tạo ra các biểu hiện nghiêm trọng hơn.