Thiếu hụt enzyme và tích tụ cơ chất

Khi một enzyme thường tiêu thụ một cơ chất bị thiếu hụt, cơ chất đó sẽ tích tụ ở phía trước của điểm tắc nghẽn trong khi sản phẩm trở nên thiếu hụt ở phía sau. Hậu quả đơn giản này của một tắc nghẽn chuyển hóa, được Garrod nhận ra trong khái niệm ban đầu về các sai sót bẩm sinh, là cơ sở cho phần lớn bệnh lý của các rối loạn thiếu hụt enzyme, rõ rệt nhất trong các bệnh dự trữ lysosome.

Definition

Tích tụ cơ chất là sự tích tụ của phân tử ở phía trước một enzyme bị thiếu hụt, xảy ra do phản ứng mà bình thường sẽ tiêu thụ cơ chất đó diễn ra quá chậm hoặc không diễn ra; nó thường đi kèm với sự thiếu hụt sản phẩm của phản ứng.

Scope

Chủ đề này bao gồm logic sinh hóa của một tắc nghẽn chuyển hóa: sự tích tụ cơ chất, thiếu hụt sản phẩm, chuyển hướng sang các con đường thay thế và hậu quả tế bào của sự tích trữ tiến triển. Nó tập trung vào các bệnh dự trữ lysosome như một ví dụ rõ ràng nhất về sự tích tụ cơ chất, được trình bày theo cơ chế hơn là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì quyết định liệu bệnh chủ yếu phát sinh từ sự tích tụ cơ chất hay từ sự thiếu hụt sản phẩm?
• Sự tích trữ lysosome tiến triển của các đại phân tử không bị phân hủy làm tổn thương tế bào như thế nào?
• Những quá trình tế bào thứ cấp nào theo sau sự tích tụ cơ chất ban đầu?
• Tại sao một số cơ chất tích tụ lại độc hại trong khi những cơ chất khác tương đối trơ?

Key concepts

• Tắc nghẽn chuyển hóa
• Tích tụ cơ chất
• Thiếu hụt sản phẩm
• Dự trữ lysosome
• Tích tụ thứ cấp các chất chuyển hóa
• Các chất chuyển hóa trung gian độc hại
• Tính đặc hiệu mô của sự dự trữ

Mechanisms

Một enzyme bị thiếu hụt tạo ra một nút thắt cổ chai trong con đường của nó. Nồng độ cơ chất ngay lập tức tăng lên, sản phẩm giảm xuống, và cơ chất dư thừa có thể bị chuyển hướng vào các con đường phụ tạo ra các chất chuyển hóa bất thường hoặc độc hại; hoặc cơ chất tích tụ, sản phẩm bị thiếu, hoặc các sản phẩm phụ độc hại đều có thể gây bệnh. Trong các bệnh dự trữ lysosome, sự thiếu hụt một enzyme phân hủy gây ra sự tích tụ các đại phân tử không bị phân hủy bên trong lysosome; sự tích trữ ban đầu này kích hoạt một chuỗi các rối loạn thứ cấp, bao gồm sự tích tụ các chất chuyển hóa thứ cấp và suy giảm vận chuyển tế bào, tín hiệu và tự thực. Các tế bào và mô bị ảnh hưởng nhiều nhất thường là những tế bào và mô bình thường xử lý lượng cơ chất liên quan lớn nhất, như trong trường hợp dự trữ đại thực bào của bệnh Gaucher.

Clinical relevance

Khung tích tụ-so-với-thiếu hụt giải thích tại sao các bệnh enzyme khác nhau ảnh hưởng đến các cơ quan khác nhau và tại sao việc đo lường các cơ chất được dự trữ có thể hỗ trợ chẩn đoán. Mục này mô tả các cơ chế này để tham khảo và giáo dục và không cung cấp ngưỡng chẩn đoán hoặc hướng dẫn điều trị.

History

Tài liệu của Garrod năm 1908 đã mô tả các sai sót bẩm sinh như các bước chuyển hóa bị tắc nghẽn với sự tích tụ các chất trung gian. Các bệnh dự trữ lysosome, được đặc trưng trong suốt thế kỷ XX, đã đưa ra minh chứng rõ ràng nhất về nguyên tắc này, và công trình sinh học tế bào sau đó cho thấy rằng sự tích trữ ban đầu gây ra rối loạn chức năng tế bào thứ cấp rộng hơn chứ không hoạt động đơn lẻ.

Debates

Bệnh được thúc đẩy nhiều hơn bởi cơ chất được dự trữ hay bởi rối loạn chức năng tế bào thứ cấp?

Mặc dù sự tích tụ cơ chất ban đầu định nghĩa các bệnh dự trữ lysosome, bằng chứng sinh học tế bào cho thấy rằng các rối loạn thứ cấp trong vận chuyển, tín hiệu và tự thực góp phần đáng kể vào bệnh lý, và vai trò tương đối thay đổi tùy theo rối loạn.

Key figures

• Archibald Garrod
• Anthony Futerman
• Frances Platt
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• garrod-1908
• futerman-2004
• platt-2018

Frequently asked questions

Bệnh đến từ quá nhiều cơ chất hay quá ít sản phẩm?

Nó có thể đến từ cả hai, hoặc từ các sản phẩm phụ độc hại; trong các bệnh dự trữ lysosome, vấn đề chủ yếu là sự tích tụ cơ chất không bị phân hủy, nhưng trong các con đường khác, một sản phẩm bị thiếu hoặc một chất trung gian độc hại bị chuyển hướng là yếu tố thúc đẩy chính.

Tại sao các bệnh dự trữ ảnh hưởng đến các mô cụ thể?

Sự dự trữ có xu hướng tồi tệ nhất ở các tế bào bình thường xử lý nhiều nhất cơ chất liên quan, chẳng hạn như đại thực bào trong bệnh Gaucher, vì vậy các thiếu hụt enzyme khác nhau ảnh hưởng đến các cơ quan khác nhau.