Các khiếm khuyết enzyme và bệnh tật
Các khiếm khuyết enzyme và bệnh tật là lĩnh vực enzym học nghiên cứu cách các rối loạn trong hoạt động của enzyme gây ra bệnh ở người. Hầu hết các rối loạn này là các tình trạng di truyền đơn gen, trong đó một đột biến làm giảm, loại bỏ hoặc thay đổi hoạt động của một enzyme cụ thể, với những hậu quả tiếp theo đối với con đường trao đổi chất mà nó phục vụ. Khái niệm của Archibald Garrod năm 1908 về các sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa đã đặt nền móng cho lĩnh vực này bằng cách liên kết bệnh di truyền với các bước enzyme bị tắc nghẽn.
Definition
Các khiếm khuyết enzyme và bệnh tật biểu thị việc nghiên cứu các trạng thái bệnh lý phát sinh khi hoạt động xúc tác của một hoặc nhiều enzyme bị mất, giảm hoặc thay đổi bất thường, thường là do các đột biến di truyền trong các gen tương ứng.
Scope
Lĩnh vực này khảo sát các cách chính mà enzyme gây bệnh: thiếu hụt enzyme di truyền, các đột biến gen là nguyên nhân gây rối loạn chức năng enzyme, sự tích tụ cơ chất và thiếu hụt sản phẩm sau khi một con đường bị tắc nghẽn, tình huống ít phổ biến hơn khi một đột biến mang lại sự tăng bất thường trong hoạt động của enzyme, và các chiến lược điều trị (đặc biệt là thay thế enzyme) để giải quyết các tình trạng này. Nó coi đây là các chủ đề hóa sinh và y học phân tử hơn là một cẩm nang quản lý lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Làm thế nào một đột biến chuyển thành hoạt động enzyme bị giảm hoặc thay đổi?
- Những hậu quả tiếp theo nào (tích tụ cơ chất, thiếu hụt sản phẩm, chất chuyển hóa độc hại) xảy ra sau một bước enzyme bị tắc nghẽn?
- Tại sao kiểu gen và kiểu hình lâm sàng chỉ tương quan không hoàn hảo trong nhiều bệnh enzym?
- Khi nào một enzyme gây bệnh do mất chức năng so với tăng chức năng?
- Làm thế nào có thể phục hồi hoặc bỏ qua hoạt động enzyme bị thiếu hụt một cách điều trị?
Key concepts
- Sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa
- Đột biến mất chức năng so với đột biến tăng chức năng
- Tích tụ cơ chất và thiếu hụt sản phẩm
- Tương quan kiểu gen-kiểu hình
- Hoạt động enzyme còn lại
- Liệu pháp thay thế enzyme
- Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
Mechanisms
Một đột biến trong gen mã hóa enzyme có thể làm giảm lượng enzyme được tạo ra, làm mất ổn định hoặc gập sai protein, hoặc làm suy yếu vị trí xúc tác của nó, khiến phản ứng mà nó thường thực hiện diễn ra quá chậm hoặc không diễn ra. Hậu quả sinh hóa phụ thuộc vào vai trò của enzyme: cơ chất ở phía trên điểm tắc nghẽn tích tụ, sản phẩm ở phía dưới trở nên thiếu hụt, và các con đường thay thế hoặc thứ yếu có thể tạo ra các chất chuyển hóa độc hại. Trong các bệnh dự trữ lysosome, các enzyme phân hủy bị thiếu hụt dẫn đến sự tích tụ nội bào tiến triển của các đại phân tử không bị phân hủy và một chuỗi các rối loạn tế bào thứ cấp. Ít phổ biến hơn, một đột biến làm tăng hoặc kích hoạt enzyme một cách liên tục, gây bệnh thông qua hoạt động dư thừa hơn là thiếu hụt.
Clinical relevance
Hiểu biết về các khiếm khuyết enzyme là nền tảng cho chẩn đoán sinh hóa, sàng lọc sơ sinh và điều trị hợp lý các sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa và các rối loạn liên quan. Lĩnh vực này mô tả các nguyên tắc cơ chế và chẩn đoán kết nối hóa sinh enzyme với bệnh tật; đây là tài liệu tham khảo giáo dục chứ không phải là nguồn cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.
Epidemiology
Các rối loạn thiếu hụt enzyme riêng lẻ đều hiếm gặp, nhưng tổng thể các sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa và các bệnh enzym đơn gen khác ảnh hưởng đến một số lượng đáng kể người; nhiều bệnh được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Gánh nặng tổng thể và lý do nghiên cứu các tình trạng này mặc dù chúng hiếm gặp riêng lẻ được thảo luận trong các bài đánh giá về bệnh Mendelian.
History
Lĩnh vực này bắt nguồn từ các Bài giảng Croonian năm 1908 của Archibald Garrod, trong đó ông đề xuất rằng các rối loạn như alkapton niệu và bạch tạng là kết quả của các bước enzyme bị tắc nghẽn được di truyền theo kiểu lặn, đặt ra thuật ngữ sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa. Trong suốt thế kỷ XX, việc đặc trưng hóa sinh hóa các thiếu hụt enzyme cụ thể, sự công nhận các bệnh dự trữ lysosome và việc làm sáng tỏ các cơ chế đột biến đã xây dựng một hiểu biết cơ chế, đỉnh điểm là sự phát triển của liệu pháp thay thế enzyme và các liệu pháp liên quan.
Key figures
- Archibald Garrod
- Roscoe Brady
- Elizabeth Neufeld
- Robert Desnick
- Charles Scriver
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- antonarakis-2006
- platt-2018
Frequently asked questions
- Sai sót bẩm sinh trong chuyển hóa là gì?
- Đó là một rối loạn di truyền trong đó một đột biến làm suy yếu một enzyme cụ thể, làm tắc nghẽn một bước trao đổi chất; thuật ngữ này được Archibald Garrod giới thiệu vào năm 1908.
- Các khiếm khuyết enzyme luôn gây bệnh do mất hoạt động phải không?
- Hầu hết là vậy, thông qua chức năng enzyme bị giảm hoặc không có, nhưng một số ít gây bệnh do tăng chức năng trong đó enzyme trở nên hoạt động bất thường hoặc liên tục.