Liệu pháp và Thay thế Enzyme

Liệu pháp và thay thế enzyme bao gồm các chiến lược giải quyết các rối loạn thiếu hụt enzyme bằng cách phục hồi hoặc bù đắp hoạt động xúc tác bị thiếu. Phương pháp được thiết lập tốt nhất là liệu pháp thay thế enzyme, trong đó một dạng enzyme tái tổ hợp bị thiếu được đưa vào để đảm nhận vai trò sinh hóa của nó, lần đầu tiên được thực hiện cho bệnh Gaucher.

Definition

Liệu pháp thay thế enzyme là việc đưa vào một enzyme ngoại sinh, thường là enzyme tái tổ hợp, để cung cấp hoạt động xúc tác bị thiếu hụt do một khiếm khuyết enzyme di truyền; chủ đề rộng hơn về liệu pháp enzyme cũng bao gồm các chiến lược tăng cường hoạt động còn lại hoặc giảm cơ chất mà enzyme thường xử lý.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở lý luận và các phương pháp tiếp cận chính của liệu pháp hướng enzyme cho các thiếu hụt enzyme bẩm sinh: liệu pháp thay thế enzyme, các chiến lược tăng cường enzyme và giảm cơ chất, cùng với những hạn chế đã biết của chúng như việc đưa thuốc đến hệ thần kinh trung ương. Nó được trình bày dưới dạng tổng quan sinh hóa và chuyển dịch và không chứa hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị cá thể hóa.

Core questions

• Làm thế nào một enzyme được đưa vào có thể được vận chuyển đến các tế bào và ngăn mà nó cần?
• Tại sao liệu pháp thay thế enzyme thành công nhất đối với các bệnh dự trữ lysosome?
• Điều gì hạn chế phương pháp này, đặc biệt đối với bệnh ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương?
• Liệu pháp thay thế enzyme, tăng cường enzyme và giảm cơ chất khác nhau về cơ chế như thế nào?

Key concepts

• Liệu pháp thay thế enzyme
• Enzyme tái tổ hợp
• Nhắm mục tiêu thụ thể bề mặt tế bào
• Hấp thu Mannose và mannose-6-phosphate
• Liệu pháp giảm cơ chất
• Chaperone dược lý (tăng cường enzyme)
• Hàng rào máu não như một rào cản vận chuyển

Mechanisms

Trong liệu pháp thay thế enzyme, một enzyme tái tổ hợp được truyền vào và được các tế bào hấp thụ thông qua các thụ thể bề mặt, thường là các thụ thể nhận dạng carbohydrate định hướng enzyme đến lysosome nơi cần hoạt động bị thiếu hụt; glucocerebrosidase nhắm mục tiêu đại thực bào được sử dụng trong bệnh Gaucher là ví dụ điển hình. Các chiến lược bổ sung hoạt động khác nhau: liệu pháp giảm cơ chất làm giảm sản xuất cơ chất để enzyme còn lại có thể đối phó, và các phương pháp tăng cường enzyme (chaperone) ổn định một enzyme bị gấp sai nhưng vẫn có chức năng một phần để tăng hoạt động của nó. Một hạn chế trung tâm là việc đưa thuốc, đặc biệt là qua hàng rào máu não, điều này hạn chế hiệu quả trong các rối loạn có liên quan đến hệ thần kinh trung ương nổi bật.

Clinical relevance

Những phương pháp tiếp cận này đã thay đổi triển vọng của một số rối loạn thiếu hụt enzyme trước đây không thể điều trị được và minh họa cách hiểu về một khiếm khuyết enzyme dẫn đến liệu pháp hợp lý. Mục này mô tả các nguyên tắc và lịch sử của liệu pháp hướng enzyme để tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp lời khuyên về liều lượng, tiêu chí đủ điều kiện hoặc điều trị cá thể hóa.

History

Lĩnh vực này được mở ra bởi bằng chứng cho thấy glucocerebrosidase nhắm mục tiêu đại thực bào được truyền vào có thể điều trị bệnh Gaucher, được báo cáo vào năm 1991 sau nhiều năm nghiên cứu về việc nhắm mục tiêu enzyme. Các bài đánh giá sau đó đã tổng hợp các bài học từ các rối loạn lysosome, bao gồm tầm quan trọng của việc hấp thu qua trung gian thụ thể và khó khăn dai dẳng trong việc điều trị bệnh hệ thần kinh trung ương, và phương pháp này đã mở rộng sang các tình trạng thiếu hụt enzyme bổ sung.

Debates

Làm thế nào liệu pháp enzyme có thể tiếp cận hệ thần kinh trung ương?

Các enzyme được truyền vào phần lớn bị loại trừ khỏi não bởi hàng rào máu não, do đó các rối loạn có liên quan đến thần kinh nổi bật ít đáp ứng với liệu pháp thay thế enzyme thông thường; các phương pháp để khắc phục điều này vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Roscoe Brady
• Norman Barton
• Robert Desnick
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• barton-1991
• desnick-2002
• brady-2006

Frequently asked questions

Bệnh đầu tiên được điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme là gì?

Bệnh Gaucher; bằng chứng năm 1991 cho thấy glucocerebrosidase nhắm mục tiêu đại thực bào có thể thay thế enzyme bị thiếu đã thiết lập phương pháp này.

Tại sao liệu pháp thay thế enzyme kém hiệu quả hơn đối với các bệnh liên quan đến não?

Các enzyme được truyền vào phần lớn bị hàng rào máu não ngăn chặn không cho vào hệ thần kinh trung ương, do đó các rối loạn có các đặc điểm thần kinh chính ít đáp ứng với liệu pháp thay thế enzyme tiêm tĩnh mạch tiêu chuẩn.