Tổng hợp Axit béo và Lipid

Tổng hợp axit béo, hay còn gọi là quá trình tạo mỡ mới (de novo lipogenesis), là con đường đồng hóa trong bào tương, xây dựng các axit béo mạch dài từ acetyl-CoA, sử dụng NADPH làm chất khử. Các axit béo sau đó được este hóa với glycerol để tạo thành triacylglycerol và phospholipid mà cơ thể dự trữ năng lượng và sử dụng để xây dựng màng tế bào; con đường này hoạt động mạnh nhất ở gan và mô mỡ trong trạng thái no, giàu insulin.

Definition

Tổng hợp axit béo là con đường khử, xảy ra trong bào tương, trong đó acetyl-CoA được carboxyl hóa thành malonyl-CoA bởi acetyl-CoA carboxylase và sau đó được lắp ráp thành axit béo bão hòa mạch dài (thường là palmitate) bởi enzyme đa chức năng fatty acid synthase, tiêu thụ NADPH; các sản phẩm được este hóa với glycerol-3-phosphate để tạo thành triacylglycerol và các lipid phức tạp khác.

Scope

Mục này bao gồm quá trình carboxyl hóa acetyl-CoA thành malonyl-CoA, phản ứng kéo dài chuỗi lặp lại của fatty acid synthase, nguồn cung cấp các khối xây dựng và NADPH, quá trình lắp ráp triacylglycerol sau đó, và sự kiểm soát phiên mã và dị lập thể của con đường. Đây là một tài liệu tham khảo sinh hóa và không đề cập đến việc quản lý bệnh chuyển hóa.

Core questions

• Phản ứng nào khởi đầu quá trình tổng hợp axit béo và nó được điều hòa như thế nào?
• Fatty acid synthase kéo dài chuỗi hai carbon một lần như thế nào?
• Acetyl-CoA và NADPH cho quá trình tổng hợp đến từ đâu?
• Quá trình tạo mỡ được bật trong trạng thái no và tắt trong khi nhịn ăn như thế nào?

Key concepts

• Acetyl-CoA carboxylase và malonyl-CoA
• Fatty acid synthase (FAS) và protein mang acyl
• Cung cấp NADPH từ con đường pentose phosphate và enzyme malic
• Citrate shuttle cho acetyl-CoA trong bào tương
• Lắp ráp triacylglycerol và phospholipid
• SREBP-1c và tín hiệu insulin
• Kéo dài chuỗi và không bão hòa

Key theories

Acetyl-CoA carboxylase là bước khởi đầu, được điều hòa

Acetyl-CoA carboxylase xúc tác quá trình hình thành malonyl-CoA không thuận nghịch, giới hạn tốc độ và được kiểm soát bởi sự hoạt hóa citrate, ức chế acyl-CoA mạch dài và phosphoryl hóa bất hoạt bởi AMP-activated protein kinase, biến nó thành công tắc chính cho quá trình tạo mỡ.

Chương trình phiên mã do SREBP điều khiển

Insulin và lượng carbohydrate cao kích hoạt protein gắn yếu tố điều hòa sterol-1c, chất này gây ra sự cảm ứng phiên mã các enzyme tổng hợp axit béo, điều phối con đường với trạng thái dinh dưỡng.

Mechanisms

Acetyl-CoA trong bào tương, được xuất khẩu từ ty thể thông qua con đường citrate shuttle, được carboxyl hóa bởi acetyl-CoA carboxylase thành malonyl-CoA trong bước khởi đầu. Fatty acid synthase, một enzyme đa chức năng lớn, sau đó thực hiện các vòng lặp lại của quá trình ngưng tụ, khử, loại nước và khử lần thứ hai, mỗi lần thêm một đơn vị hai carbon và tiêu thụ hai NADPH, cho đến khi palmitate (16 carbon) được giải phóng. NADPH được cung cấp chủ yếu bởi con đường pentose phosphate và enzyme malic. Palmitate có thể được kéo dài và không bão hòa thêm, sau đó được este hóa với glycerol-3-phosphate để xây dựng triacylglycerol để dự trữ hoặc phospholipid cho màng tế bào. Con đường này liên kết đối ứng với quá trình oxy hóa vì malonyl-CoA mà nó tạo ra ức chế CPT1, và nó được điều hòa cấp tính bởi AMP-activated protein kinase và về lâu dài bởi chương trình phiên mã SREBP-1c do insulin điều khiển.

Clinical relevance

Quá trình tạo mỡ mới (de novo lipogenesis) là trung tâm của cách cơ thể chuyển đổi carbohydrate dư thừa trong chế độ ăn thành chất béo dự trữ và được nghiên cứu trong bối cảnh gan nhiễm mỡ, béo phì và các tác động trao đổi chất của insulin. Mục này mô tả con đường sinh tổng hợp bình thường và sự điều hòa của nó để tham khảo và giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định lâm sàng.

History

Việc làm sáng tỏ quá trình tổng hợp axit béo vào những năm 1950 và 1960, bao gồm việc phát hiện ra acetyl-CoA carboxylase và con đường malonyl-CoA bởi Salih Wakil và đặc tính hóa protein mang acyl bởi Vagelos, đã xác định rằng quá trình tổng hợp khác biệt về mặt hóa học so với quá trình đảo ngược của beta-oxy hóa. Việc xác định SREBP-1c sau này bởi Goldstein, Brown và Horton đã làm rõ cách insulin và tình trạng dinh dưỡng điều khiển chương trình tạo mỡ thông qua phiên mã.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

Tổng hợp axit béo có phải chỉ đơn giản là quá trình đảo ngược của beta-oxy hóa không?

Không. Mặc dù cả hai đều thêm hoặc loại bỏ các đơn vị hai carbon, quá trình tổng hợp xảy ra trong bào tương trên fatty acid synthase sử dụng malonyl-CoA và NADPH, trong khi quá trình oxy hóa xảy ra trong ty thể với các enzyme riêng biệt sử dụng NAD+ và FAD; việc giữ chúng riêng biệt cho phép điều hòa độc lập.

Carbon cho các axit béo mới đến từ đâu?

Chủ yếu từ acetyl-CoA có nguồn gốc từ glucose và các nhiên liệu khác, được xuất khẩu đến bào tương dưới dạng citrate; đây là lý do tại sao carbohydrate dư thừa trong chế độ ăn có thể được chuyển đổi thành chất béo thông qua quá trình tạo mỡ mới (de novo lipogenesis).