Chuyển hóa và Điều hòa Cholesterol

Cholesterol là một sterol màng thiết yếu và là tiền chất của các hormone steroid, axit mật và vitamin D. Nồng độ cholesterol trong tế bào và toàn cơ thể được duy trì trong giới hạn chặt chẽ bởi một hệ thống phản hồi cân bằng giữa tổng hợp de novo, hấp thu qua trung gian thụ thể từ lipoprotein tuần hoàn và xuất bào, với HMG-CoA reductase đóng vai trò là enzyme giới hạn tốc độ và có ý nghĩa dược lý trung tâm.

Definition

Chuyển hóa cholesterol là tập hợp các con đường tích hợp điều chỉnh quá trình tổng hợp cholesterol (con đường mevalonate từ acetyl-CoA, được kiểm soát bởi HMG-CoA reductase), sự hấp thu vào tế bào thông qua các thụ thể LDL, sự chuyển đổi thành axit mật và steroid, và sự xuất bào, tất cả đều được điều phối bởi phản hồi cảm biến sterol điều chỉnh quá trình tổng hợp và hấp thu để duy trì một lượng sterol ổn định.

Scope

Mục này bao gồm con đường sinh tổng hợp từ acetyl-CoA đến cholesterol, sự điều hòa của HMG-CoA reductase, hệ thống cảm biến SREBP-SCAP-INSIG, sự hấp thu LDL qua trung gian thụ thể và các nguyên tắc vận chuyển cholesterol ngược. Đây là một tài liệu tham khảo về sinh hóa và sinh lý học và không cung cấp hướng dẫn về việc quản lý nồng độ cholesterol ở từng cá nhân.

Core questions

• Bước giới hạn tốc độ của quá trình tổng hợp cholesterol là gì và nó được kiểm soát như thế nào?
• Các tế bào cảm nhận mức sterol và điều chỉnh quá trình tổng hợp và hấp thu tương ứng như thế nào?
• Quá trình nội bào qua trung gian thụ thể LDL cung cấp cholesterol cho tế bào như thế nào?
• Cholesterol dư thừa được đưa trở lại gan từ các mô ngoại vi như thế nào?

Key concepts

• Con đường Mevalonate
• HMG-CoA reductase (enzyme giới hạn tốc độ)
• Cảm biến sterol SREBP, SCAP và INSIG
• Thụ thể LDL và quá trình nội bào qua trung gian thụ thể
• Vận chuyển cholesterol ngược và HDL
• Tổng hợp axit mật và hormone steroid
• Statin là chất ức chế HMG-CoA reductase

Key theories

Kiểm soát phản hồi cholesterol qua trung gian thụ thể

Brown và Goldstein đã chỉ ra rằng các tế bào hấp thu cholesterol thông qua thụ thể LDL và lượng sterol tạo ra sẽ phản hồi để ức chế cả quá trình tổng hợp nội sinh và biểu hiện thụ thể tiếp theo, định nghĩa vòng lặp cân bằng nội môi trung tâm của cân bằng cholesterol.

Công tắc cảm biến sterol SREBP-SCAP-INSIG

Khi sterol màng giảm, protein vận chuyển SCAP giải phóng SREBP từ lưới nội chất đến Golgi để hoạt hóa bằng protease, khởi động quá trình tổng hợp cholesterol và axit béo; sterol tăng giữ lại phức hợp thông qua INSIG, tắt chương trình.

Mechanisms

Cholesterol được tạo ra thông qua con đường mevalonate: các đơn vị acetyl-CoA tạo thành HMG-CoA, sau đó HMG-CoA reductase khử HMG-CoA thành mevalonate trong bước giới hạn tốc độ và không thể đảo ngược, tiếp theo là một loạt các phản ứng ngưng tụ tạo ra squalene và cuối cùng là cholesterol. Tế bào theo dõi hàm lượng sterol của mình thông qua hệ thống SCAP-INSIG trong lưới nội chất: sterol thấp cho phép SCAP đưa SREBP đến Golgi, nơi các protease giải phóng yếu tố phiên mã hoạt động gây cảm ứng HMG-CoA reductase và thụ thể LDL; sterol cao giữ lại phức hợp và cũng đẩy nhanh quá trình thoái hóa reductase, cung cấp phản hồi chặt chẽ. Các tế bào thu nhận thêm cholesterol bằng quá trình nội bào qua trung gian thụ thể LDL, con đường mà Brown và Goldstein đã định nghĩa. Cholesterol ngoại vi dư thừa được đẩy ra HDL và trở về gan để bài tiết dưới dạng axit mật (vận chuyển cholesterol ngược). Statin hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, làm giảm sterol nội bào và do đó điều hòa tăng các thụ thể LDL.

Clinical relevance

Chuyển hóa cholesterol là cơ sở sinh học của xơ vữa động mạch, tăng cholesterol máu gia đình (do khiếm khuyết thụ thể LDL) và cơ chế hoạt động của thuốc statin, đồng thời cung cấp cơ sở để hiểu về quá trình sản xuất axit mật và hormone steroid. Mục này mô tả sự điều hòa bình thường và các mục tiêu dược lý để tham khảo và giáo dục; nó không phải là hướng dẫn để chẩn đoán hoặc điều trị rối loạn lipid máu ở bất kỳ cá nhân nào.

History

Konrad Bloch và Feodor Lynen đã lập bản đồ con đường sinh tổng hợp dài từ acetate đến cholesterol vào giữa thế kỷ XX, công trình được công nhận bằng giải Nobel năm 1964. Brown và Goldstein sau đó đã định nghĩa con đường thụ thể LDL và sự kiểm soát phản hồi của nó vào những năm 1970 và 1980, giành giải Nobel năm 1985, và việc họ sau đó xác định hệ thống SREBP-SCAP-INSIG đã giải thích cảm biến sterol phân tử. Song song đó, khám phá của Akira Endo về các statin đầu tiên đã chuyển đổi việc ức chế HMG-CoA reductase thành liệu pháp điều trị.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

Enzyme giới hạn tốc độ của quá trình tổng hợp cholesterol là gì?

HMG-CoA reductase, chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, là enzyme giới hạn tốc độ và không thể đảo ngược; nó là mục tiêu của thuốc statin và được điều hòa chặt chẽ bởi nồng độ sterol trong tế bào.

Các tế bào tránh tạo ra quá nhiều cholesterol như thế nào?

Một hệ thống cảm biến sterol (SCAP-INSIG-SREBP) ức chế cả quá trình tổng hợp cholesterol và biểu hiện thụ thể LDL khi sterol nội bào cao, và đẩy nhanh quá trình thoái hóa HMG-CoA reductase, cung cấp cơ chế kiểm soát phản hồi.