Chuyển hóa thể ceton

Thể ceton (acetoacetate, beta-hydroxybutyrate và acetone) là các nhiên liệu hòa tan trong nước được gan tạo ra từ acetyl-CoA khi quá trình oxy hóa axit béo cao và carbohydrate khan hiếm. Chúng được xuất khẩu đến não, tim và cơ xương, nơi chúng được chuyển đổi trở lại thành acetyl-CoA để tạo năng lượng, cho phép cơ thể tiết kiệm glucose trong thời gian nhịn ăn, tập thể dục kéo dài và giai đoạn sơ sinh.

Definition

Chuyển hóa thể ceton bao gồm quá trình tạo ceton (ketogenesis), con đường ty thể ở gan tổng hợp acetyl-CoA thành acetoacetate và beta-hydroxybutyrate (với HMG-CoA synthase là enzyme kiểm soát), và quá trình phân giải ceton (ketolysis), con đường ngoài gan tái hoạt hóa các thể này thành acetyl-CoA để oxy hóa trong chu trình axit citric.

Scope

Mục này bao gồm quá trình tạo ceton ở gan từ acetyl-CoA, quá trình phân giải ceton ở ngoại vi, các điều kiện nội tiết tố và trao đổi chất kích hoạt sản xuất ceton, và vai trò mới nổi của beta-hydroxybutyrate như một phân tử tín hiệu. Nó phân biệt ceton huyết sinh lý với nhiễm toan ceton bệnh lý ở cấp độ khái niệm. Đây là một tài liệu tham khảo sinh hóa và không cung cấp hướng dẫn về cách quản lý nhiễm toan ceton hoặc chế độ ăn kiêng ceton.

Core questions

• Gan sản xuất thể ceton trong điều kiện trao đổi chất nào?
• Enzyme kiểm soát quá trình tạo ceton là gì?
• Tại sao gan có thể tạo ra nhưng không thể sử dụng thể ceton?
• Các mô ngoại vi chuyển đổi thể ceton trở lại thành nhiên liệu có thể sử dụng như thế nào?

Key concepts

• Acetoacetate, beta-hydroxybutyrate và acetone
• HMG-CoA synthase (ty thể, kiểm soát tốc độ tạo ceton)
• Tạo ceton trong ty thể gan
• Phân giải ceton và vai trò của SCOT (thiophorase)
• Tiết kiệm glucose trong thời gian nhịn ăn
• Ceton huyết sinh lý so với nhiễm toan ceton do tiểu đường
• Tín hiệu beta-hydroxybutyrate

Key theories

Tạo ceton như sự tràn ngập của quá trình oxy hóa axit béo ở gan

Khi nhịn ăn thúc đẩy tốc độ beta-oxy hóa ở gan cao và oxaloacetate được chuyển hướng sang quá trình tân tạo đường, acetyl-CoA tích tụ vượt quá khả năng của chu trình axit citric và được chuyển hướng thành thể ceton, do đó quá trình tạo ceton theo dõi các tín hiệu điều hòa tương tự (malonyl-CoA thấp, dòng axit béo cao) chi phối quá trình oxy hóa.

Beta-hydroxybutyrate như một chất chuyển hóa tín hiệu

Ngoài vai trò là nhiên liệu, beta-hydroxybutyrate hoạt động như một chất ức chế nội sinh của histone deacetylase loại I và như một phối tử cho một số thụ thể, liên kết trạng thái trao đổi chất khi nhịn ăn với những thay đổi trong biểu hiện gen và tín hiệu.

Mechanisms

Trong quá trình nhịn ăn hoặc hạn chế carbohydrate, insulin thấp và glucagon cao thúc đẩy quá trình phân giải lipid ở mô mỡ và quá trình oxy hóa axit béo ở gan, làm tăng acetyl-CoA ty thể. Vì oxaloacetate được tiêu thụ bởi quá trình tân tạo đường, acetyl-CoA không thể đi vào chu trình axit citric hoàn toàn, do đó hai acetyl-CoA ngưng tụ thành acetoacetyl-CoA, mà HMG-CoA synthase ty thể (bước kiểm soát) chuyển đổi thành HMG-CoA; HMG-CoA lyase sau đó giải phóng acetoacetate, chất này được khử thuận nghịch thành beta-hydroxybutyrate hoặc tự động khử carboxyl thành acetone. Các thể ceton này đi vào máu và được các mô ngoài gan hấp thụ, nơi beta-hydroxybutyrate được tái oxy hóa thành acetoacetate, được hoạt hóa thành acetoacetyl-CoA bởi succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT), và phân tách thành hai acetyl-CoA để oxy hóa. Gan không thể sử dụng thể ceton để tạo năng lượng vì nó thiếu SCOT, đảm bảo nó vẫn là một nhà xuất khẩu ròng.

Clinical relevance

Chuyển hóa thể ceton giải thích cách não được cung cấp năng lượng trong thời gian nhịn ăn kéo dài, cơ sở của ceton huyết dinh dưỡng, và, ở mức độ bệnh lý cực đoan, quá trình sản xuất ceton không kiểm soát của nhiễm toan ceton do tiểu đường khi không có insulin. Mục này trình bày sinh lý học và sinh hóa bình thường để tham khảo và giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc quản lý nhiễm toan ceton hoặc để kê đơn chế độ ăn kiêng.

History

Thể ceton từ lâu được coi chủ yếu là các sản phẩm phụ độc hại được thấy trong bệnh tiểu đường, nhưng sinh lý học giữa thế kỷ XX, bao gồm công trình của Krebs và Williamson, đã xác định chúng là nhiên liệu hô hấp bình thường và quan trọng, đặc biệt đối với não trong thời gian đói như được chứng minh bởi các nghiên cứu nhịn ăn của Cahill. McGarry và Foster đã tích hợp quá trình tạo ceton vào sơ đồ điều hòa rộng hơn của quá trình oxy hóa axit béo ở gan, và các công trình gần đây hơn đã tiết lộ vai trò của beta-hydroxybutyrate như một phân tử tín hiệu.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Tại sao gan có thể tạo ra thể ceton nhưng không thể sử dụng chúng?

Gan thiếu enzyme succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) cần thiết để tái hoạt hóa acetoacetate thành acetoacetyl-CoA, do đó nó xuất khẩu thể ceton đến các mô khác thay vì tự oxy hóa chúng.

Việc tạo ra thể ceton là bình thường hay là dấu hiệu của bệnh?

Sự tạo ceton vừa phải là một phản ứng sinh lý bình thường đối với việc nhịn ăn, tập thể dục kéo dài hoặc chế độ ăn ít carbohydrate; chỉ khi quá trình sản xuất ceton không được kiểm soát, như trong trường hợp thiếu insulin, nó mới có thể tiến triển thành nhiễm toan ceton có hại.