Hệ gen so sánh và suy luận gen tương đồng (Ortholog)

Phần lớn những gì được biết về chức năng gen ở người ban đầu được tìm hiểu từ các sinh vật khác. Hệ gen so sánh khai thác điều này bằng cách so sánh hệ gen giữa các loài, và suy luận gen tương đồng xác định các gen tương ứng — những gen có nguồn gốc từ một gen tổ tiên chung thông qua quá trình hình thành loài — để kiến thức chức năng có thể được chuyển giao từ các sinh vật mô hình sang người trên cơ sở tiến hóa có nguyên tắc.

Definition

Hệ gen so sánh là việc so sánh trình tự và nội dung hệ gen giữa các loài để xác định các đặc điểm được bảo tồn và phân kỳ, và suy luận gen tương đồng là việc xác định các gen tương đồng — các gen ở các loài khác nhau có nguồn gốc từ một gen duy nhất trong tổ tiên chung gần nhất của chúng thông qua quá trình hình thành loài — khác biệt với các gen song song, vốn phát sinh do sự nhân đôi gen.

Scope

Chủ đề này bao gồm các khái niệm tiến hóa làm nền tảng cho việc so sánh giữa các loài (tương đồng, gen tương đồng và gen song song), các phương pháp được sử dụng để suy luận các mối quan hệ gen tương đồng, và vai trò của các suy luận này trong việc chuyển giao chức năng và nghiên cứu sự bảo tồn. Đây là một chủ đề tham khảo và giáo dục, không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì phân biệt gen tương đồng với gen song song, và tại sao sự khác biệt này lại quan trọng đối với việc suy luận chức năng?
• Các mối quan hệ gen tương đồng được suy luận từ dữ liệu trình tự như thế nào?
• Khi nào chức năng được thiết lập ở một loài có thể được chuyển giao cho loài khác?
• Các mô hình bảo tồn và phân kỳ có thể tiết lộ điều gì về chức năng gen?

Key concepts

• Tương đồng, gen tương đồng và gen song song
• Sự kiện hình thành loài so với sự kiện nhân đôi
• Căn chỉnh trình tự và tìm kiếm sự tương đồng
• Các đối sánh tốt nhất đối ứng và các nhóm gen tương đồng
• Chuyển giao chú thích chức năng
• Bảo tồn và ràng buộc trình tự

Mechanisms

Suy luận so sánh bắt đầu bằng việc căn chỉnh trình tự, thao tác định lượng sự tương đồng giữa các trình tự, được chính thức hóa bởi thuật toán căn chỉnh toàn cục Needleman-Wunsch và các thuật toán kế nhiệm. Bởi vì sự tương đồng đơn thuần không phân biệt được hai loại tương đồng, sự phân biệt của Fitch là trọng tâm: các gen tương đồng phân kỳ tại một sự kiện hình thành loài và có xu hướng giữ lại chức năng tổ tiên, trong khi các gen song song phân kỳ do nhân đôi và có thể có được các vai trò mới. Các phương pháp suy luận vận hành sự phân biệt này — ví dụ, bằng các đối sánh tốt nhất đối ứng giữa các hệ gen, bằng cách nhóm các protein thành các nhóm gen tương đồng như trong Clusters of Orthologous Groups ban đầu, hoặc bằng cách nhóm dựa trên đồ thị như trong OrthoMCL. Khi các gen tương đồng được xác định, chú thích chức năng có thể được chuyển giao giữa các loài với sự thận trọng thích hợp, và mô hình bảo tồn trên nhiều hệ gen cho thấy trình tự nào đang chịu sự ràng buộc chức năng.

Clinical relevance

Suy luận gen tương đồng là điều cho phép các khám phá ở các sinh vật mô hình cung cấp thông tin để hiểu về gen người, và sự bảo tồn giữa các loài là một tín hiệu được sử dụng rộng rãi về tầm quan trọng chức năng trong việc giải thích biến thể. Chủ đề này mô tả cách các mối quan hệ giữa các loài được suy luận và sử dụng; đây là định hướng tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Sự phân biệt giữa gen tương đồng và gen song song của Walter Fitch vào năm 1970 đã cung cấp cho sinh học tiến hóa vốn từ vựng cần thiết để lý giải về chức năng gen giữa các loài, dựa trên các phương pháp căn chỉnh trình tự như Needleman-Wunsch (1970). Khi các hệ gen hoàn chỉnh trở nên có sẵn vào cuối những năm 1990, khung Clusters of Orthologous Groups (1997) đã hệ thống hóa việc so sánh giữa các hệ gen, và các công cụ nhóm đồ thị như OrthoMCL (2003) đã mở rộng suy luận gen tương đồng sang các họ gen phức tạp hơn của sinh vật nhân chuẩn, làm cho việc chuyển giao chức năng quy mô lớn trở nên thường xuyên.

Debates

Liệu gen tương đồng có dự đoán đáng tin cậy chức năng tương đương không?

Việc chuyển giao chức năng giữa các loài giả định rằng các gen tương đồng giữ lại vai trò tổ tiên, nhưng sự nhân đôi, mất mát và phân kỳ làm phức tạp điều này; việc phân biệt gen tương đồng với gen song song và đánh giá khi nào chức năng được bảo tồn vẫn là những thách thức phương pháp luận trọng tâm.

Key figures

• Walter Fitch
• Eugene Koonin
• David Lipman
• David Roos

Seminal works

• fitch-1970
• tatusov-1997
• li-2003

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa gen tương đồng và gen song song là gì?

Gen tương đồng là các gen ở các loài khác nhau có nguồn gốc từ một gen duy nhất trong tổ tiên chung gần nhất của chúng thông qua quá trình hình thành loài và thường giữ nguyên chức năng; gen song song phát sinh do sự nhân đôi gen trong một dòng dõi và có thể đảm nhận các chức năng mới. Sự phân biệt này quan trọng vì chức năng được chuyển giao đáng tin cậy hơn giữa các gen tương đồng.

Tại sao sự bảo tồn trình tự giữa các loài được sử dụng để giải thích các biến thể?

Các vị trí không thay đổi trên nhiều loài có khả năng chịu sự ràng buộc chức năng, vì vậy một biến thể tại một vị trí được bảo tồn cao có nhiều khả năng làm gián đoạn chức năng hơn là một biến thể tại một vị trí thay đổi tự do giữa các loài.