Hệ gen học hệ thống và Sinh học mạng lưới

Gen và protein hiếm khi hoạt động đơn lẻ. Hệ gen học hệ thống và sinh học mạng lưới biểu diễn các phân tử của tế bào dưới dạng các nút được kết nối bởi các tương tác — vật lý, điều hòa hoặc chức năng — và phân tích các mạng lưới thu được để hiểu cách kiểu gen tạo ra kiểu hình và cách việc làm nhiễu một thành phần lan truyền khắp hệ thống để gây bệnh.

Definition

Hệ gen học hệ thống là nghiên cứu chức năng bộ gen thông qua hành vi tích hợp của nhiều thành phần phân tử, và sinh học mạng lưới là sự biểu diễn và phân tích các thành phần đó dưới dạng mạng lưới các nút tương tác — gen, protein hoặc các phân tử khác — mà cấu trúc tô pô và mô-đun của chúng được phân tích để suy luận chức năng và cơ chế bệnh tật.

Scope

Chủ đề này bao gồm việc xây dựng và phân tích các mạng lưới sinh học: mạng lưới tương tác protein-protein và điều hòa gen, các thuộc tính tô pô, các mô-đun và các trung tâm (hub) của chúng, và khung y học mạng lưới về bệnh tật. Nó coi mạng lưới như một chủ đề về phương pháp luận và khái niệm và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào để các tương tác phân tử có thể được biểu diễn và phân tích dưới dạng một mạng lưới?
• Các thuộc tính mạng lưới như trung tâm (hub), mô-đun và tính kết nối tiết lộ điều gì về sinh học?
• Tại sao các gen liên quan đến cùng một bệnh có xu hướng tập trung trong mạng lưới?
• Các mạng lưới được xây dựng từ bằng chứng thực nghiệm và được tuyển chọn không đồng nhất như thế nào?

Key concepts

• Các nút và cạnh; tương tác gen (interactome)
• Mạng lưới tương tác protein-protein
• Mạng lưới điều hòa gen
• Cấu trúc tô pô mạng lưới: trung tâm (hub), bậc, tính mô-đun
• Các mô-đun bệnh và y học mạng lưới
• Trực quan hóa và tích hợp mạng lưới

Mechanisms

Các mạng lưới sinh học được xây dựng bằng cách biểu diễn các phân tử dưới dạng các nút và mối quan hệ của chúng dưới dạng các cạnh, trong đó các cạnh có thể biểu thị sự liên kết vật lý, kiểm soát điều hòa hoặc liên kết chức năng có trọng số bằng chứng được tổng hợp bởi các tài nguyên như STRING. Phân tích cấu trúc tô pô thu được sẽ tiết lộ các nguyên tắc tổ chức: một số lượng nhỏ các trung tâm được kết nối cao, các mô-đun được kết nối dày đặc thường tương ứng với các quá trình sinh học, và một cấu trúc tổng thể trong đó các gen liên quan chức năng nằm gần nhau. Quan điểm y học mạng lưới sử dụng điều này để lập luận rằng các gen góp phần vào cùng một bệnh chiếm một vùng lân cận chung — một mô-đun bệnh — để bệnh có thể được hiểu là một sự nhiễu loạn cục bộ của một hệ thống được kết nối hơn là hành động của các gen riêng lẻ. Các môi trường phần mềm như Cytoscape cung cấp lớp trực quan hóa và phân tích giúp các mạng lưới này có thể xử lý được.

Clinical relevance

Các phương pháp tiếp cận mạng lưới giúp giải thích kết quả bộ gen bằng cách đặt các gen liên quan vào ngữ cảnh tương tác của chúng, hỗ trợ các giả thuyết về cơ chế chung và các gen ứng cử viên. Chúng mô tả cách các mối quan hệ phân tử được mô hình hóa và phân tích và được dùng làm định hướng tham khảo, không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Khi dữ liệu tương tác tích lũy vào đầu những năm 2000, tế bào được xem như một mạng lưới hơn là một danh sách các bộ phận. Cytoscape (2003) đã cung cấp cho các nhà nghiên cứu một nền tảng chung để trực quan hóa và phân tích các mạng lưới tương tác phân tử, và các cơ sở dữ liệu liên kết như STRING đã tổng hợp các bằng chứng đa dạng thành các mạng lưới quy mô bộ gen. Khung y học mạng lưới (2011) đã tổng hợp các ý tưởng này, đề xuất rằng cấu trúc tô pô của tương tác gen định hình cách các nhiễu loạn di truyền dẫn đến bệnh tật và rằng các gen liên quan đến bệnh tạo thành các mô-đun có thể nhận dạng được.

Debates

Mức độ hoàn chỉnh và đáng tin cậy của các mạng lưới tương tác là bao nhiêu?

Các tương tác gen được tổng hợp từ dữ liệu không đồng nhất, không đầy đủ và nhiễu, vì vậy các trung tâm (hub) hoặc mô-đun rõ ràng có thể phản ánh sai lệch nghiên cứu và khoảng trống bao phủ hơn là sinh học; các kết luận rút ra từ cấu trúc tô pô mạng lưới nhạy cảm với cách mạng lưới được xây dựng.

Key figures

• Albert-László Barabási
• Joseph Loscalzo
• Trey Ideker
• Christian von Mering

Seminal works

• shannon-2003
• barabasi-2011

Frequently asked questions

Mô-đun bệnh trong y học mạng lưới là gì?

Mô-đun bệnh là một vùng lân cận được kết nối của mạng lưới tương tác phân tử mà các gen của nó góp phần vào cùng một bệnh; quan điểm y học mạng lưới cho rằng các gen gây bệnh tập trung lại với nhau hơn là phân tán ngẫu nhiên khắp tương tác gen.

Trung tâm (hub) trong mạng lưới sinh học là gì?

Trung tâm (hub) là các nút có số lượng kết nối lớn bất thường. Chúng thường tương ứng với các gen hoặc protein quan trọng về mặt chức năng, và việc loại bỏ hoặc làm nhiễu chúng có xu hướng có tác động rộng hơn so với các nút được kết nối kém.