Терапевтичний моніторинг лікарських засобів з генотипуванням

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів з генотипуванням поєднує два взаємодоповнювальні джерела інформації: виміряні концентрації препарату, які відображають те, що насправді відбувається у конкретного пацієнта, та генотип, який прогнозує, як цей пацієнт, ймовірно, переноситиме препарат. Разом вони спрямовані на точнішу інтерпретацію експозиції, ніж будь-який вимір окремо.

Definition

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів з генотипуванням — це інтегроване використання виміряних концентрацій препарату та фармакогенетичної інформації пацієнта для характеристики та інтерпретації експозиції препарату, використовуючи генотип для прогнозування фенотипу перенесення препарату та виміряні концентрації для підтвердження або уточнення цього прогнозу.

Scope

Запис охоплює, як генотип та виміряні концентрації використовуються разом, що кожен з них робить, і як генотип може допомогти передбачити або пояснити моніторингову експозицію. Це методологічна тема щодо комбінування потоків даних, і вона не надає специфічних для препаратів цільових концентрацій або індивідуальних інструкцій щодо дозування.

Core questions

• Що додає генотип до моніторингу на основі концентрації?
• Коли виміряна концентрація скасовує очікування, засноване на генотипі?
• Як генотип може допомогти інтерпретувати неочікувану концентрацію?
• Для яких препаратів поєднання обох є найбільш інформативним?

Key concepts

• Виміряна концентрація препарату
• Прогнозований фенотип метаболізму
• Феноконверсія
• Взаємодоповнювальні джерела інформації
• Інтерпретація неочікуваної експозиції
• Преемптивне (заздалегідь) проти реактивного генотипування

Mechanisms

Генотип надає попереднє очікування щодо перенесення препарату пацієнтом, наприклад, прогнозований статус метаболізму, доступний до введення будь-якої дози. Виміряні концентрації надають пряме, специфічне для часу спостереження експозиції, яке інтегрує генетичні та негенетичні впливи, включаючи лікарські взаємодії та функцію органів. Коли ці дані узгоджуються, впевненість в інтерпретації зростає; коли вони не узгоджуються, розбіжність може бути інформативною, наприклад, вказуючи на феноконверсію, при якій взаємодіючі препарати або хвороба змушують генетично нормального метаболізатора поводитися інакше. Поєднання обох допомагає розрізнити стабільні генетичні детермінанти експозиції від транзиторних або екологічних, а генотип може бути отриманий заздалегідь або у відповідь на результат моніторингу.

Clinical relevance

Поєднання генотипування з терапевтичним моніторингом лікарських засобів є способом спільної інтерпретації фармакогеномних даних та даних про концентрацію в дослідженнях та практиці для препаратів, де експозиція важко прогнозується лише за генотипом. Цей запис описує, як два джерела інформації доповнюють одне одного як методи; він не є джерелом цільових концентрацій або індивідуальних рішень щодо лікування.

Evidence & guidelines

Інтеграція генотипу в терапевтичні рішення підтримується консорціумними керівними програмами, включаючи Консорціум з впровадження клінічної фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) та Голландську робочу групу з фармакогенетики (Dutch Pharmacogenetics Working Group), які описують, як можна діяти на основі генотипу, поряд із рамками для оцінки сили фармакогенетичних доказів; сам терапевтичний моніторинг лікарських засобів є усталеною практикою, яку ці зусилля доповнюють.

History

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів давно використовується для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном. Оскільки фармакогенетика розвивалася у 2000-х роках, а консорціуми з впровадження почали видавати структуровані рекомендації, генотип все частіше розглядався поряд з виміряними концентраціями, а концепція феноконверсії пояснила, чому генотип та спостережувана експозиція можуть розходитися.

Debates

Як слід зважувати генотип та виміряну концентрацію, коли вони суперечать одне одному?

Генотип відображає стабільну схильність, тоді як концентрація відображає поточний стан, тому узгодження цих двох показників, особливо за наявності феноконверсії, є визнаним інтерпретаційним викликом, що розглядається в керівництвах з впровадження.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Чому поєднувати генотип з виміряними концентраціями лікарських засобів?

Генотип прогнозує, як пацієнт повинен переносити препарат до дозування, тоді як виміряна концентрація показує, що насправді відбувається; разом вони інтерпретують експозицію надійніше, ніж будь-який з них окремо.

Що таке феноконверсія?

Це коли пацієнт, який генетично є нормальним метаболізатором, поводиться як метаболізатор іншого фенотипу через такі фактори, як взаємодіючі препарати або хвороба, що може виявити виміряна концентрація.