Терапевтичний моніторинг лікарських засобів та клінічні застосування
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ) є прикладним напрямом клінічної фармакокінетики, у якому виміряні концентрації препарату використовуються разом із фармакокінетичними обґрунтуваннями для інтерпретації та індивідуалізації експозиції препарату. Він найбільш корисний для препаратів із вузькою межею між ефективними та токсичними концентраціями, значною міжпацієнтською варіабельністю та концентрацією, яка краще прогнозує ефект, ніж доза.
Definition
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів — це вимірювання концентрацій препарату (або його метаболіту) у біологічних рідинах, інтерпретоване у світлі фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємозв'язків, для підтримки індивідуалізованого коригування дози з метою досягнення визначеної цільової експозиції.
Scope
Цей розділ знайомить читача з тим, чому та коли вимірюються концентрації препаратів, і як фармакокінетичні принципи пов'язують дозу з концентрацією, а концентрацію — з ефектом. Він представляє ідею цільової концентрації, джерела варіабельності, які роблять фіксовану дозу ненадійною, та логіку завантажувального та підтримувального дозування. Детальне висвітлення кожної теми делегується дочірнім темам. Це оглядова довідка з методології, а не настанови з клінічного дозування.
Sub-topics
Core questions
- Для яких препаратів вимірювання концентрації додає інформацію, окрім спостереження за дозою та клінічною відповіддю?
- Як фармакокінетичні параметри (кліренс, об'єм розподілу, період напіввиведення) пов'язують режим дозування з концентраціями, які відчуває пацієнт?
- Яка цільова концентрація або індекс експозиції найкраще прогнозує ефективність та токсичність для певного препарату?
- Як слід вибирати час взяття зразка відносно дози, щоб виміряна концентрація була інтерпретованою?
Key concepts
- Цільова концентрація та терапевтичний діапазон
- Кліренс, об'єм розподілу та період напіввиведення
- Стаціонарний стан та час до досягнення стаціонарного стану
- Взяття зразків на мінімальну (trough), максимальну (peak) концентрацію та площа під кривою (area-under-the-curve)
- Міжпацієнтська та внутрішньопацієнтська варіабельність
- Завантажувальне дозування проти підтримувального дозування
- Препарати-кандидати для ТМЛЗ (вузький індекс, варіабельна кінетика, зв'язок концентрація-ефект)
Key theories
- Фармакокінетично-фармакодинамічний (ФК-ФД) зв'язок
- Ефект моделюється як функція концентрації, а не дози, причому фармакокінетика описує, як організм створює профіль концентрації в часі, а фармакодинаміка описує, як цей профіль створює ефект; цей зв'язок є концептуальною основою для використання виміряної концентрації для керування дозуванням.
Mechanisms
Режим дозування взаємодіє з кліренсом та об'ємом розподілу пацієнта для створення профілю концентрації в часі; фармакодинаміка потім відображає цей профіль на ефект. Коли варіабельність цих параметрів є значною, а концентрація краще прогнозує ефект, ніж доза, виміряна концентрація несе інформацію, яку сам режим дозування не надає. ТМЛЗ замикає це коло: зразок, взятий у визначений час, порівнюється з цільовою експозицією, і режим дозування переглядається для наближення профілю пацієнта до цієї цілі. Ті самі фармакокінетичні взаємозв'язки пояснюють, чому завантажувальна доза швидко заповнює об'єм розподілу, тоді як швидкість підтримувального дозування повинна відповідати кліренсу для підтримки стаціонарного стану.
Clinical relevance
ТМЛЗ лежить в основі раціонального використання кількох класів препаратів, для яких фіксоване дозування є ненадійним, і розуміння його є частиною інтерпретації фармакології та лабораторних даних у галузі наук про здоров'я. Ця стаття описує методологію, за допомогою якої індивідуалізується експозиція, та докази її цінності; це освітній довідковий матеріал, а не джерело рекомендацій щодо дозування для будь-якого окремого пацієнта.
Evidence & guidelines
Систематична оцінка показала, що клінічна та економічна цінність ТМЛЗ добре підтверджена для деяких препаратів і слабша для інших, тому його використання є специфічним для препарату, а не універсальним (Touw et al., 2005). Фундаментальна ФК-ФД модель, яка обґрунтовує дозування, кероване концентрацією, була сформульована Holford та Sheiner (1981), а стандартні підручники, такі як Rowland та Tozer (2011), кодифікують основні фармакокінетичні концепції.
History
Рутинне вимірювання концентрації стало можливим з поширенням імуноферментних та хроматографічних методів у клінічних лабораторіях у 1960-х та 1970-х роках, що збіглося з дозріванням клінічної фармакокінетики як дисципліни. Синтез фармакокінетично-фармакодинамічного моделювання Holford та Sheiner у 1981 році надав цій практиці кількісне обґрунтування, а наступні десятиліття уточнили, яким препаратам це корисно, та які індекси експозиції слід цільово використовувати.
Debates
- Які препарати справді виграють від рутинного моніторингу?
- Докази клінічної та економічної вигоди є сильними для одних препаратів і обмеженими для інших, тому загальний моніторинг не виправданий; вибір препаратів за вузьким терапевтичним індексом, кінетичною варіабельністю та чітким взаємозв'язком концентрація-ефект залишається питанням судження, що ґрунтується на доказах.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Nicholas Holford
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- holford-sheiner-1981
- touw-2005
- wilkinson-2005
Frequently asked questions
- Чи кожен препарат потребує терапевтичного моніторингу лікарських засобів?
- Ні. Моніторинг додає інформацію переважно для препаратів з вузьким терапевтичним вікном, значною непередбачуваною варіабельністю у засвоєнні та концентрацією, яка краще прогнозує ефект, ніж доза; для більшості препаратів клінічна відповідь та доза є достатніми орієнтирами.
- Яка різниця між ТМЛЗ та фармакокінетикою загалом?
- Фармакокінетика — це наука, що описує, як організм обробляє препарати; терапевтичний моніторинг лікарських засобів — це її прикладне використання біля ліжка хворого, де виміряні концентрації інтерпретуються за допомогою фармакокінетичних принципів для індивідуалізації експозиції.