Терапевтичний моніторинг лікарських засобів

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ) — це вимірювання концентрацій препарату в крові або інших біологічних рідинах для оптимізації дозування лікарських засобів, що мають вузький терапевтичний діапазон. Його застосовують, коли зв’язок між дозою та ефектом є ненадійним, але зв’язок між концентрацією та ефектом є сильнішим, так що вимірювання експозиції допомагає утримувати пацієнта в межах діапазону, де препарат, ймовірно, буде ефективним, не будучи токсичним.

Definition

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів — це клінічна практика вимірювання концентрацій препаратів у біологічних рідинах та їх використання разом із інформацією про пацієнта та клінічними даними для індивідуалізації дозування засобів, що мають вузьке терапевтичне вікно або дуже варіабельне фармакокінетичне поводження.

Scope

Тема охоплює, які препарати є кандидатами для моніторингу, концепцію цільового діапазону концентрацій, час взяття проб відносно дозування та інтерпретацію виміряних концентрацій поряд із клінічною відповіддю. Це довідкова тема, що описує обґрунтування та логіку моніторингу, і не надає цільових значень, протоколів відбору проб або інструкцій щодо коригування дози для будь-якого пацієнта.

Core questions

• Які препарати потребують моніторингу концентрації та чому?
• Що таке терапевтичний діапазон і як він пов’язаний з ефектом та токсичністю?
• Коли слід брати пробу відносно дозування, щоб результат був інтерпретованим?
• Як інтерпретуються виміряні концентрації поряд із клінічною відповіддю?
• Як виміряна експозиція пов’язана з основною варіабельністю фармакокінетичного поводження?

Key concepts

• Вузьке терапевтичне вікно
• Терапевтичний (цільовий) діапазон концентрацій
• Зв’язок «концентрація-ефект»
• Трофове, пікове та стаціонарне (steady-state) пробовідбір
• Час відбору проб та інтерпретація
• Індивідуалізація дози на основі експозиції
• Фармакокінетична варіабельність

Mechanisms

Моніторинг є корисним, коли препарат демонструє тісний і відтворюваний зв’язок між концентрацією та ефектом, але ненадійний зв’язок між дозою та концентрацією, оскільки пацієнти відрізняються за абсорбцією, розподілом, метаболізмом та виведенням. Для таких препаратів визначається цільовий діапазон концентрацій, в межах якого ймовірний позитивний ефект і менш імовірна токсичність. Концентрація вимірюється у визначений час відносно дозування — зазвичай у стаціонарному стані (steady state) і часто як мінімальна (trough) — так, щоб значення можна було порівняти з цільовим і інтерпретувати з урахуванням клінічної відповіді пацієнта. Виміряна експозиція потім інформує, чи слід переглядати режим лікування і як саме, завжди поряд із клінічним судженням, а не ізольовано.

Clinical relevance

ТМЛЗ є рутинним інструментом клінічної фармації для вибраних препаратів, що пов’язує виміряну експозицію з рішеннями щодо дозування та з основною варіабельністю, яку демонструє пацієнт. Як довідкова тема, він пояснює, чому та коли вимірювання концентрації є інформативним; він описує логіку моніторингу і не є джерелом цільових діапазонів, інструкцій щодо відбору проб або індивідуалізованих рекомендацій щодо дозування.

Epidemiology

Моніторинг зарезервований для визначеного набору засобів — класично певних антимікробних препаратів, імуносупресантів, протисудомних засобів та кількох інших — для яких вузькі терапевтичні межі, серйозна токсичність або виражена фармакокінетична варіабельність роблять вимірювання концентрації доцільним, а не для лікарських засобів загалом.

Evidence & guidelines

Консенсусні керівництва для конкретних препаратів визначають, як слід підходити до моніторингу для певних засобів; наприклад, переглянуті консенсусні керівництва стосуються моніторингу ванкоміцину на основі концентрації та експозиції для лікування серйозних резистентних стафілококових інфекцій. Такі керівництва встановлюють цільові показники та логіку відбору проб, що використовуються на практиці.

History

Оскільки аналізатори, здатні вимірювати концентрації препаратів, стали доступними наприкінці двадцятого століття, клініцисти визнали, що для певних препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном виміряна експозиція краще прогнозувала результат, ніж сама доза. Моніторинг став усталеним для цих засобів, і з того часу підхід еволюціонував до цільових показників на основі експозиції, підкріплених фармакокінетичними міркуваннями.

Debates

Цільові концентрації проти цільових показників експозиції (AUC)

Для деяких препаратів, що моніторяться, існують дебати щодо того, чи краще прогнозує ефективність та токсичність одна концентрація (наприклад, мінімальна концентрація, trough) чи інтегрований показник експозиції; наприклад, керівництва з моніторингу ванкоміцину змістилися до цільових показників на основі експозиції.

Seminal works

• rybak-2020
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Чому концентрацію моніторять лише у деяких препаратів?

Моніторинг допомагає переважно для препаратів з вузьким терапевтичним вікном або непередбачуваним фармакокінетичним поводженням, де концентрація краще прогнозує ефект, ніж доза; для більшості лікарських засобів клінічна відповідь є достатнім орієнтиром.

Чому час взяття аналізу крові має значення?

Концентрації препаратів змінюються протягом інтервалу дозування, тому результат є інтерпретованим лише тоді, коли проба взята у визначений час — часто у стаціонарному стані (steady state) і нерідко як мінімальна концентрація (trough) — відносно дози.