Прецизійне дозування та терапевтичний моніторинг препаратів

Прецизійне дозування та терапевтичний моніторинг препаратів (ТМП) є розділами клінічної фармакології, які намагаються підібрати правильну кількість препарату для правильного пацієнта. Вони поєднують виміряні концентрації препарату, фармакокінетичні та фармакодинамічні моделі, а все частіше й генотип пацієнта, щоб перейти від фіксованого універсального дозування до експозиції, яка індивідуалізована для конкретної особи.

Definition

Прецизійне дозування — це використання специфічної для пацієнта інформації, включаючи виміряні концентрації препарату та генетичні або фізіологічні коваріати, разом із фармакокінетичними та фармакодинамічними моделями, для вибору або коригування режиму дозування таким чином, щоб експозиція потрапляла в бажаний терапевтичний діапазон; терапевтичний моніторинг препаратів — це вимірювання концентрацій препарату в біологічних рідинах для керівництва цим коригуванням.

Scope

Цей розділ знайомить читача з концептуальними будівельними блоками індивідуалізованого дозування: як генотип перетворюється на прогнозований фенотип обробки препарату, як будуються правила та алгоритми коригування дози, як популяційні фармакокінетичні та фармакодинамічні моделі описують варіабельність, як генотипування поєднується з виміряними концентраціями в ТМП, і як баєсівські методи прогнозують експозицію індивіда. Він розглядає це як методи в рамках фармакогеноміки та клінічної фармакології, а не як специфічні для препаратів інструкції з дозування.

Sub-topics

• Bayesian Forecasting in Personalized Dosing
• Dose Adjustment Algorithms
• Genotype-to-Phenotype Translation
• Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
• Therapeutic Drug Monitoring with Genotyping

Core questions

• Як генотип пацієнта може бути перетворений на прогнозований фенотип метаболізму або транспорту?
• Яка інформація (концентрації, коваріати, генотип) найбільше покращує прогнозування експозиції препарату індивіда?
• Як будуються популяційні моделі, щоб вони охоплювали та пояснювали міжпацієнтську варіабельність?
• Коли додавання генотипування до моніторингу на основі концентрації змінює прогнозовану експозицію?
• Як можна поєднати попередні популяційні знання та власні вимірювання пацієнта для прогнозування майбутньої експозиції?

Key concepts

• Терапевтичний діапазон та цільова експозиція
• Фармакокінетика та фармакодинаміка
• Прогнозований фенотип метаболізатора
• Коваріати експозиції препарату
• Популяційна варіабельність
• Баєсівська індивідуалізація
• Дозування, кероване генотипом

Key theories

Популяційне фармакокінетичне-фармакодинамічне моделювання

Концептуальна основа, в якій фіксовані (типові) ефекти, взаємозв'язки коваріат та випадкова між- та внутрішньосуб'єктна варіабельність оцінюються одночасно за розрідженими даними від багатьох індивідів, забезпечуючи статистичну основу для індивідуалізованого дозування.

Модельно-інформована індивідуалізація дозування

Ідея про те, що явна фармакокінетична модель у поєднанні з комп'ютерною оцінкою та власними даними пацієнта може адаптувати режим дозування до індивіда, а не покладатися на фіксовані графіки.

Mechanisms

Індивідуалізоване дозування спирається на кілька рівнів інформації. Дані генотипу відображаються на прогнозований фенотип (наприклад, прогнозовану активність ферменту, що метаболізує препарат), що може змінити очікувану експозицію препарату. Популяційні фармакокінетичні-фармакодинамічні моделі, оцінені за даними багатьох пацієнтів, описують, як типові параметри та ідентифіковані коваріати пов'язані з експозицією та скільки залишається нез'ясованої варіабельності. Коли концентрацію препарату можна виміряти, терапевтичний моніторинг препаратів повертає ці вимірювання в модель. Потім баєсівське прогнозування поєднує популяційний апріорний розподіл з вимірюваннями індивіда для оцінки параметрів цієї особи та прогнозування майбутніх концентрацій, дозволяючи уточнити режим дозування.

Clinical relevance

Прецизійне дозування та ТМП є центральними для розуміння та вивчення варіабельності відповіді на препарат у медичних науках, особливо для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном або значними міжпацієнтськими відмінностями в обробці. Цей розділ описує методи, за допомогою яких експозиція характеризується та індивідуалізується в дослідженнях та практиці; він є довідковим та навчальним матеріалом і не є джерелом специфічних для препаратів рекомендацій щодо дозування або індивідуальних порад щодо лікування.

Evidence & guidelines

Впровадження фармакогеномічного та модельно-інформованого дозування підтримується зусиллями консорціумів, які перетворюють докази на структуровані рекомендації, включаючи Консорціум з впровадження клінічної фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) та Робочу групу з фармакогенетики Нідерландів (Dutch Pharmacogenetics Working Group), чиї керівництва описують, як можна використовувати інформацію про генотип. Статистичні та моделювальні основи були закладені раніше завдяки популяційній фармакокінетико-фармакодинамічній методології.

History

Галузь виросла з клінічної фармакокінетики у 1970-х роках, коли Шейнер та його колеги запропонували використовувати явні моделі та комп'ютерну оцінку для індивідуалізації дозування, і дозріла завдяки популяційним фармакокінетико-фармакодинамічним методам, консолідованим на початку 1990-х років. З 2000-х років дозрівання фармакогеноміки додало генотип як коваріату, а консорціуми з впровадження почали публікувати структуровані рекомендації, інтегруючи генетику в усталену практику терапевтичного моніторингу препаратів.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

Чим прецизійне дозування відрізняється від терапевтичного моніторингу препаратів?

Терапевтичний моніторинг препаратів — це вимірювання концентрацій препарату для прийняття рішень щодо дозування, тоді як прецизійне дозування — це ширша мета індивідуалізації режиму дозування для конкретної особи з використанням цих вимірювань разом із моделями, коваріатами та, все частіше, генотипом.

Де генетика вписується в індивідуалізоване дозування?

Генотип діє як одна з кількох коваріат: він може бути перетворений на прогнозований фенотип обробки препарату, що змінює очікувану експозицію, яка потім може бути поєднана з виміряними концентраціями та популяційними моделями.