Антифунгальна та противірусна резистентність

Антифунгальна та противірусна резистентність — це втрата чутливості грибків та вірусів до препаратів, що використовуються для їх лікування. Це не бактеріальний аспект антимікробної резистентності: оскільки протигрибкові та противірусні засоби все ширше застосовуються в медицині, а деякі сполуки — в сільському господарстві, популяції грибків та вірусів еволюціонують, виробляючи механізми, що послаблюють або повністю усувають активність препаратів, звужуючи й без того обмежені варіанти лікування інвазивних грибкових захворювань та хронічних вірусних інфекцій.

Definition

Антифунгальна та противірусна резистентність означає генетично або фенотипово зумовлене зниження чутливості грибкових або вірусних організмів до протигрибкових або противірусних засобів, внаслідок чого концентрації препарату, досяжні в організмі господаря, вже не пригнічують патоген надійно.

Scope

Цей розділ знайомить читача з резистентністю у двох різних мікробних світах, які мають спільну концептуальну основу з бактеріальною резистентністю, але відрізняються біологічно. Він охоплює резистентність Candida до азолів та молекулярні механізми антифунгальної резистентності з боку грибків, а також резистентність до противірусних препаратів при грипі та ВІЛ з боку вірусів. Він розглядає цю тему як довідкову галузь в межах антимікробної резистентності та мікробіології, а не як посібник з вибору або дозування терапії.

Sub-topics

• Antifungal Resistance Mechanisms
• Antiviral Resistance in Influenza and HIV
• Azole-Resistant Candida Species

Core questions

• Чим антифунгальна та противірусна резистентність схожа та чим відрізняється від бактеріальної антимікробної резистентності?
• Які селективні чинники — клінічні та, для грибків, сільськогосподарські — стимулюють виникнення резистентності?
• Чому обмежені класи препаратів та спільні молекулярні мішені роблять резистентність особливо значущою для грибкових та вірусних інфекцій?

Key concepts

• Зміна взаємодії препарат-мішень
• Ефлюкс препарату
• Надмірна експресія мішені
• Селективний тиск від застосування антимікробних препаратів
• Перехресна резистентність у межах класу препаратів
• Мінімальна інгібуюча концентрація та клінічні розриви
• Генетичне тестування на резистентність до вірусів
• Обмежений арсенал протигрибкових та противірусних засобів

Mechanisms

Резистентність виникає за однаковими загальними стратегіями у різних мікробних царствах, але через специфічну для кожного царства біологію. У грибків домінуючими шляхами є зміна або надмірна експресія мішені препарату (для азолів — ферменту синтезу ергостеролу Erg11/Cyp51) та підвищений ефлюкс препарату через мембранні транспортери; резистентність до ехінокандинів виникає внаслідок мутацій у генах FKS, що кодують мішень (глюкан-синтазу) (Fisher 2018; Perlin 2017). У вірусів помилково-реплікуючийся процес генерує різноманітні квазівиди, а тиск препарату відбирає варіанти, що несуть мутації резистентності в цільовому ферменті або білку — наприклад, зміни нейрамінідази або полімерази при грипі та зміни зворотної транскриптази, протеази або інтегрази при ВІЛ (De Clercq 2016). Оскільки протигрибкові та противірусні засоби діють на невелику кількість консервативних мішеней, резистентність до одного члена класу часто зумовлює перехресну резистентність до інших.

Clinical relevance

Резистентність у грибків та вірусів має значення, оскільки варіанти лікування самі по собі обмежені: існує лише кілька класів протигрибкових препаратів, а кілька хронічних вірусних інфекцій залежать від довічної супресивної терапії. Коли виникає резистентність, клініцисти можуть залишитися з більш токсичними, менш ефективними або взагалі без альтернативних засобів. Цей розділ описує, як виникає та виявляється така резистентність; він характеризує проблему на популяційному та механістичному рівнях і не є джерелом діагностичних рекомендацій чи рекомендацій щодо лікування для окремих пацієнтів.

Epidemiology

Інвазивні грибкові інфекції, такі як кандидемія, мають високу летальність, а зростання резистентності до азолів та внутрішньо резистентних видів змінило їхню епідеміологію (Kullberg 2015; Perlin 2017). Антифунгальна резистентність все частіше визнається проблемою «Єдиного здоров'я» (One Health), де вплив сільськогосподарських азолів на навколишнє середовище пов'язаний з резистентним Aspergillus (Fisher 2018). З боку вірусів, передана та набута резистентність до препаратів формує глобальну відповідь на ВІЛ та нагляд за противірусними препаратами проти грипу (De Clercq 2016).

History

Антифунгальна та противірусна хіміотерапія розвивалася пізніше за антибактеріальну, і резистентність була задокументована невдовзі після того, як кожен новий клас увійшов у широке вживання. Розширення застосування триазольних протигрибкових препаратів з 1990-х років, введення ехінокандинів у 2000-х роках та послідовні хвилі противірусних препаратів за останні півстоліття — кожне з них принесло свої фенотипи резистентності, що сприяло консолідації антифунгальної та противірусної резистентності як визнаних компонентів ширшої програми антимікробної резистентності (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

Наскільки використання сільськогосподарських азолів стимулює клінічну антифунгальну резистентність?

Вплив сільськогосподарських азольних фунгіцидів на навколишнє середовище пов'язаний з виникненням резистентних до азолів грибків, які потім інфікують людей, але кількісне визначення цього внеску порівняно з клінічним використанням препаратів залишається активним питанням у рамках перспективи «Єдиного здоров'я».

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Чим антифунгальна та противірусна резистентність відрізняється від антибіотикорезистентності?

Концепція та сама — втрата чутливості до препарату під селективним тиском — але біологія відрізняється. Грибки є еукаріотами зі своїми власними мішенями препаратів, такими як синтез ергостеролу та глюкансинтаза, тоді як віруси залежать від клітин господаря та швидко еволюціонують як квазівиди, тому механізми резистентності та діагностичні інструменти відрізняються від тих, що використовуються для бактерій.

Чому не бактеріальна резистентність вважається особливо серйозною?

Оскільки кількість класів протигрибкових та противірусних препаратів невелика, а кілька станів вимагають тривалої або довічної терапії, втрата навіть одного варіанту може суттєво звузити вибір доступних засобів для лікування інвазивних грибкових захворювань або хронічних вірусних інфекцій.