Резистентність до противірусних препаратів при грипі та ВІЛ

Резистентність до противірусних препаратів при грипі та ВІЛ — це втрата чутливості цих вірусів до препаратів, спрямованих проти них. Обидва віруси швидко реплікуються з низькою точністю, генеруючи різноманітні популяції, з яких під тиском препаратів відбираються резистентні варіанти — при грипі мутації в мішенях нейрамінідази або полімерази, а при ВІЛ — мутації в зворотному транскриптазі, протеазі та інтегразі. Це два класичні приклади для навчання щодо резистентності до противірусних препаратів.

Definition

Резистентність до противірусних препаратів при грипі та ВІЛ означає генетично закодоване зниження чутливості вірусу до противірусних або антиретровірусних препаратів, що виникає внаслідок відбору мутацій резистентності в білку-мішені препарату під тиском цього препарату.

Scope

Ця тема використовує грип та ВІЛ для ілюстрації того, як виникає, виявляється та концептуально керується резистентність до противірусних препаратів на популяційному рівні. Вона охоплює мішені основних класів препаратів, мутації, що зумовлюють резистентність, та відмінність між переданою та набутою резистентністю. Це довідник з мікробіології та резистентності до протимікробних препаратів, а не посібник з вибору противірусної терапії.

Core questions

• Чому помилкова реплікація та великі розміри популяцій роблять грип та ВІЛ схильними до резистентності?
• Які мішені препаратів та мутації лежать в основі резистентності у кожного вірусу?
• Яка різниця між переданою (первинною) та набутою (вторинною) медикаментозною резистентністю?

Key concepts

• Квазівиди вірусів та мутації під дією відбору
• Резистентність до інгібіторів нейрамінідази (наприклад, H275Y)
• Резистентність до адамантанів (іонний канал M2)
• Резистентність до інгібіторів зворотної транскриптази, протеази та інтегрази
• Передана проти набутої медикаментозної резистентності
• Генотипове тестування на резистентність
• Комбінована терапія та генетичний бар'єр до резистентності
• Прихильність до лікування та відбір резистентності

Mechanisms

Грип та ВІЛ обидва реплікуються з низькою точністю та продукують величезну кількість нащадків, тому попередньо існуючі та новоутворені варіанти є численними; противірусні препарати потім відбирають ті, що несуть мутації резистентності. При грипі резистентність до інгібіторів нейрамінідази виникає внаслідок заміщень у нейрамінідазі, таких як H275Y у підтипі N1, тоді як старіші адамантани обмежені поширеною резистентністю до іонного каналу M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). При ВІЛ мутації резистентності накопичуються в зворотному транскриптазі, протеазі та інтегразі — мішенях відповідних класів препаратів; комбінована антиретровірусна терапія підвищує генетичний бар'єр до резистентності, вимагаючи множинних одночасних мутацій, тому багатокомпонентні схеми та добра прихильність є центральними для тривалого пригнічення (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Резистентність впливає на те, як запасаються противірусні препарати проти грипу та як розробляються та моніторяться антиретровірусні схеми на популяційному рівні, включаючи роль тестування на резистентність у нагляді (De Clercq 2016; Arts 2012). Ця стаття пояснює принципи та механізми для довідки та освіти; вона не надає рекомендацій щодо вибору схеми лікування, дозування чи індивідуальної терапії, які залежать від поточних клінічних настанов та тестування на резистентність.

Epidemiology

Резистентність до противірусних препаратів проти грипу з'являлася хвилями, включаючи сезон широкої резистентності до озельтамівіру у сезонного H1N1 до 2009 року, що спонукало до постійного глобального нагляду за чутливістю до інгібіторів нейрамінідази (Moscona 2005; De Clercq 2016). При ВІЛ як передана, так і набута медикаментозна резистентність моніторяться в усьому світі, оскільки вони впливають на тривалість першої лінії антиретровірусної терапії та вибір схем лікування на популяційному рівні (Arts 2012).

History

Резистентність була визнана для кожного наступного класу противірусних препаратів у міру його введення — адамантанів, потім інгібіторів нейрамінідази при грипі, а також інгібіторів зворотної транскриптази, протеази та інтегрази при ВІЛ. Перехід від монотерапії до комбінованої антиретровірусної терапії у 1990-х роках був значною мірою зумовлений необхідністю підвищення генетичного бар'єру проти резистентності ВІЛ до препаратів (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Чому грип та ВІЛ особливо схильні до резистентності до противірусних препаратів?

Обидва віруси швидко реплікуються і копіюють свої геноми з багатьма помилками, продукуючи великі, генетично різноманітні популяції. Коли присутній противірусний препарат, відбираються варіанти, які випадково несуть мутації резистентності, і вони можуть стати домінуючими.

Чому ВІЛ лікують комбінаціями препаратів?

Комбінована антиретровірусна терапія одночасно націлена на кілька вірусних білків, тому вірусу знадобиться кілька одночасних мутацій, щоб уникнути її. Цей вищий генетичний бар'єр разом із доброю прихильністю робить можливим тривале пригнічення вірусу; вибір конкретних схем лікування є питанням клінічних настанов, а не цього довідкового запису.