Алельна номенклатура та гаплотипування

Фармакогени описуються не окремими варіантами, а іменованими гаплотипами — комбінаціями варіантів, успадкованих разом, — із використанням системи зіркових алелів, у якій референтним є алель *1, а кожен визначений варіантний гаплотип отримує власний номер. Ця спільна угода про найменування дозволяє лабораторіям, базам даних і настановам однозначно посилатися на один і той самий алель. Ця тема розглядає, як визначаються, іменуються фармакогенні гаплотипи та як вони складаються в диплотипи.

Definition

Алельна номенклатура для фармакогенів — це стандартизоване найменування гаплотипів — наборів варіантів послідовності, успадкованих разом на одній хромосомі, — зазвичай із використанням назви гена, за якою слідує зірочка та число (зірковий алель); гаплотипування — це процес визначення, які гаплотипи несе певна особа.

Scope

Тема охоплює зіркову (астериксну) номенклатуру, концепцію гаплотипу як набору варіантів, успадкованих спільно, процес гаплотипування та визначення диплотипу з даних генотипування, а також роль курованих номенклатурних ресурсів у підтриманні узгодженості визначень алелів. Це довідковий матеріал про угоди щодо найменувань, який не надає специфічних рекомендацій щодо препаратів.

Core questions

• Що таке гаплотип і чим він відрізняється від окремого варіанту?
• Як система зіркових алелів іменує гаплотипи фармакогенів?
• Як визначається диплотип особи за даними генотипування?
• Чому спільна курована номенклатура необхідна для лабораторій і баз даних?

Key concepts

• Гаплотип (набір варіантів, успадкованих спільно)
• Зіркова (астерикс-) номенклатура алелів
• Референтний алель (*1) та визначені варіантні алелі
• Диплотип (пара гаплотипів)
• Фазування гаплотипів та визначення диплотипів
• Куровані ресурси визначень алелів

Mechanisms

Гаплотип фармакогену визначається одним або декількома варіантами послідовності, що передаються разом на хромосомі; кожному окремому, визнаному гаплотипу надається мітка зіркового алеля, де *1 умовно позначає референтний (нормально функціонуючий) алель. Визначення диплотипу особи означає ідентифікацію двох гаплотипів, які вона несе, що потребує встановлення, які варіанти знаходяться на одній хромосомі (фазування), — це відносно просто, коли варіанти однозначно визначають алель, але складніше, коли разом слід розглянути декілька варіантів. Куровані бази даних підтримують визначення, так що один і той самий зірковий алель означає один і той самий набір варіантів всюди, де він використовується, і кожен алель може бути пов'язаний із призначеною функцією.

Clinical relevance

Узгоджена алельна номенклатура є основою, що дозволяє відтворювано застосовувати прогнозування фенотипу метаболізатора та настанови щодо взаємодії ген–препарат, оскільки визначення фенотипу залежить від правильної ідентифікації наявних гаплотипів. Як довідковий матеріал ця тема пояснює систему найменувань і гаплотипування; вона не надає інструкцій щодо призначення, які належать до затверджених клінічних настанов, що застосовуються кваліфікованими клініцистами.

Epidemiology

Набір спостережуваних гаплотипів та їх частоти різняться в популяціях різного предкового походження, причому деякі зіркові алелі є поширеними в одній популяції і рідкісними в іншій; комплексні номенклатурні ресурси прагнуть охопити це різноманіття, щоб гаплотипування було точним у різних групах.

History

Найменування зіркових алелів виникло стосовно ферментів цитохрому P450 і впродовж багатьох років підтримувалося через спеціалізовані сторінки номенклатури алелів. У 2018 році управління номенклатурою алелів CYP людини перейшло до Консорціуму з варіацій фармакогенів (PharmVar), який нині є центральним версійним репозиторієм визначень гаплотипів фармакогенів і взаємодіє з інформаційними ресурсами, такими як PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Що означає зірковий алель, наприклад CYP2C19*2?

Це іменований гаплотип: визначена комбінація варіантів послідовності в гені CYP2C19, яка була каталогізована і якій надано номер та функцію, що дозволяє лабораторіям і настановам посилатися на неї узгоджено.

Чому гаплотипування потребує більшого, ніж просто зчитування окремих варіантів?

Оскільки алель визначається тим, які варіанти успадковані разом на одній хромосомі, визначення гаплотипу може потребувати фазування — встановлення наявної комбінації, — а не лише переліку кожного варіанту окремо.