Генетичні основи відповіді на лікарські засоби
Генетичні основи відповіді на лікарські засоби — це вивчення того, як успадковані відмінності в ДНК людини впливають на її метаболізм та реакцію на медикаменти. Варіації генів, що кодують ферменти, які метаболізують ліки, транспортери та мішені дії ліків, допомагають пояснити, чому однакова доза одного й того ж препарату може бути ефективною для одного пацієнта, неефективною для іншого та токсичною для третього. Ця галузь, яка історично називалася фармакогенетикою, забезпечує концептуальну основу, на якій будуються фармакогеноміка та персоналізоване призначення ліків.
Definition
Генетичні основи відповіді на лікарські засоби стосуються успадкованої варіації ДНК — головним чином однонуклеотидних поліморфізмів, інсерцій, делецій, варіацій числа копій та утворених ними гаплотипів — яка сприяє міжіндивідуальним відмінностям у всмоктуванні, розподілі, метаболізмі, виведенні, ефективності та токсичності лікарських засобів.
Scope
Ця галузь знайомить читача з успадкованим компонентом відповіді на лікарські засоби: основними класами фармакогенів (ферменти, що метаболізують ліки, транспортери, мішені та імунологічно значущі локуси), тим, як генетичний поліморфізм призводить до вимірюваних відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці, а також тим, як генотип відображається на прогнозованому фенотипі. Вона представляє ці поняття як референтні концепції медичної генетики, а не як інструкції з призначення ліків, і вказує на більш детальні теми, що містяться нижче.
Sub-topics
Core questions
- Які гени та генетичні варіанти впливають на те, як індивід обробляє та реагує на певний препарат?
- Як успадкована варіація перетворюється з генотипу на фармакокінетичний та фармакодинамічний фенотип?
- Чому ефективність препаратів та ризик побічних реакцій відрізняються між індивідами та популяціями?
- Яка частка варіабельності відповіді на лікарські засоби є успадкованою порівняно з факторами навколишнього середовища?
Key concepts
- Фармакоген (фермент, що метаболізує ліки, транспортер, мішень, імунологічний локус)
- Генетичний поліморфізм та гаплотип
- Прогнозування генотипу до фенотипу
- Фармакокінетична проти фармакодинамічної варіації
- Успадкованість відповіді на лікарські засоби
- Відмінності в частоті алелів між популяціями та етнічними групами
- Моногенні проти полігенних детермінант відповіді
Mechanisms
Успадкована варіація впливає на відповідь на лікарські засоби за двома широкими напрямками. Фармакокінетична варіація виникає, коли поліморфізми в генах ферментів, що метаболізують ліки (наприклад, сімейство цитохрому P450), або мембранних транспортерів змінюють кількість активного препарату, що досягає місця дії, та тривалість його перебування там. Фармакодинамічна варіація виникає, коли варіанти молекулярної мішені препарату або подальших сигнальних шляхів та шляхів імунної розпізнавання змінюють величину біологічного ефекту при певній концентрації. Як поодинокі варіанти з високим впливом (моногенні ознаки), так і сукупні малі ефекти багатьох локусів (полігенні ознаки) роблять свій внесок, і однакова функціональна наслідок може бути спричинена різними варіантами в одному й тому ж гені.
Clinical relevance
Розуміння генетичних основ відповіді на лікарські засоби є частиною обґрунтування фармакогеномного тестування та персоналізованого призначення ліків, а також допомагає пояснити спостережувані закономірності неефективності лікування та побічних реакцій на препарати. Як референтна галузь, вона описує, як концептуалізується та вивчається успадкована варіація; вона не надає правил дозування або індивідуальних рекомендацій щодо лікування, які є сферою дії валідованих клінічних настанов, що застосовуються кваліфікованими клініцистами.
Epidemiology
Побічні реакції на лікарські засоби є значною причиною госпіталізацій та захворюваності в стаціонарі, і частина цього тягаря припадає на генетично зумовлену варіацію в обробці ліків та імунній відповіді. Частота клінічно значущих фармакогенетичних варіантів суттєво відрізняється між предковими популяціями, тому дані про частоту алелів та популяційна генетика є невід'ємною частиною цієї галузі.
History
Галузь розпочалася з спостережень середини ХХ століття про те, що такі ознаки, як повільне ацетилювання ізоніазиду та дефіцит псевдохолінестерази, передавалися в родинах і передбачали незвичайні реакції на ліки; ця робота була синтезована під терміном фармакогенетика Вернером Калоу. З завершенням проєкту «Геном людини» та дозріванням генотипування, дисципліна розширилася до фармакогеноміки, переосмисленої Евансом та Реллінгом як переклад функціональної геноміки в раціональну терапевтику, а пізніше була консолідована в зусилля з клінічного впровадження.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Яка різниця між фармакогенетикою та фармакогеномікою?
- Фармакогенетика традиційно стосується вивчення окремих генів (часто одного ферменту) та їхнього впливу на відповідь на лікарські засоби, тоді як фармакогеноміка описує ширше, геномне вивчення багатьох генів та варіантів, що впливають на дію ліків; ці терміни зараз часто використовуються як взаємозамінні.
- Чи повністю генетика визначає, як людина реагує на препарат?
- Ні. Успадкована варіація є одним із важливих факторів, але вік, функція органів, інші медикаменти, хвороби, дієта та дотримання режиму лікування також впливають на відповідь на лікарські засоби, тому генотип передбачає тенденції, а не гарантує результат.