Konformasyonel Dinamikler ve Allosteri
Makromoleküllerin konformasyonlar arasında nasıl hareket ettiği ve bir bölgedeki bağlanmanın, eşlenik konformasyonel denge aracılığıyla uzaktaki bir bölgedeki aktiviteyi nasıl değiştirdiği.
Tanım
Konformasyonel dinamikler, bir makromolekülün erişilebilir yapıları arasındaki termal olarak yönlendirilen hareketleridir; allosteri ise, uzamsal olarak farklı bir bölgedeki bir olay tarafından, bu konformasyonel değişiklikler aracılığıyla, bir bölgedeki aktivitenin düzenlenmesidir.
Kapsam
Bu konu, makromoleküllerin fonksiyonel hareketlerini ve allosterik regülasyonun fiziksel modellerini ele almaktadır. Konformasyonel dalgalanmaların zaman ölçeklerini, önceden var olan konformasyonel topluluklar fikrini ve kooperativitenin klasik iki-durumlu ve sıralı modellerini, kanonik örnek olarak hemoglobini kapsar. Statik yapı tayini ve denge bağlanması başka yerlerde ele alınmaktadır; burada vurgu hareket ve eşleşme üzerindedir.
Temel sorular
- Fonksiyonel makromoleküler hareketler hangi zaman ölçeklerinde meydana gelmektedir?
- Bir bölgedeki bağlanma, uzaktaki bir bölgedeki aktiviteyi nasıl değiştirebilmektedir?
- Allosterinin eşzamanlı ve sıralı modellerini ayıran nedir?
- Önceden var olan bir konformasyonel topluluk, düzenlemeyi düşünmek için neden faydalı bir yoldur?
Temel kuramlar
- Eşzamanlı (MWC) allosterik model
- Monod, Wyman ve Changeux, simetrik bir oligomerin farklı ligand afinitelerine sahip iki durum arasında dönüşüm yaptığını ve ligand bağlanmasının dengeyi yüksek afiniteli duruma kaydırarak kooperativite ürettiğini öne sürmüşlerdir.
- Sıralı (KNF) allosterik model
- Koshland, Némethy ve Filmer, ligand bağlanmasının bir alt birimde konformasyonel bir değişiklik indüklediğini ve bunun komşularının afinitesini kademeli olarak değiştirdiğini, böylece ara, simetrik olmayan durumlara izin verdiğini öne sürmüşlerdir.
Mekanizmalar
Bir makromolekül tek bir katı yapıyı işgal etmez, ancak pikosaniyelerden milisaniyelere kadar değişen zaman ölçeklerinde konformasyonlar arasında dalgalanır, bu nedenle dinlenme hali bile bir topluluktur. Allosteri, bu topluluğun popülasyonlarını kaydırarak işler: bir konformasyona tercihen bağlanan bir ligand onu stabilize eder ve konformasyonlar diğer bölgelerdeki aktivite açısından farklılık gösterdiğinden, uzaktaki bölge düzenlenir. Eşzamanlı ve sıralı modeller, bir oligomerdeki alt birimlerin bu eşleşmeyi nasıl paylaştığına dair sınırlayıcı tanımlamalardır; gerçek sistemler genellikle bu ikisi arasında yer almaktadır.
Klinik önem
Allosterik eşleşme, kooperatif oksijen taşınımı gibi fizyolojik düzenlemeleri açıklamaktadır ve bir hedefi bloke etmek yerine ayarlayan allosterik ilaçlar tarafından kullanılmaktadır; buradaki fiziksel modeller, bu farmakolojinin eğitimsel bağlamını oluşturmaktadır, tedavi rehberliği değildir.
Tarihçe
Hemoglobin tarafından kooperatif oksijen bağlanması, Hill tarafından erken dönemde nicelleştirilmiş ve Perutz tarafından yapısal olarak rasyonelleştirilmiştir, bu durum Monod, Wyman ve Changeux'nun 1965 eşzamanlı modelini ve Koshland, Némethy ve Filmer'ın 1966 sıralı modelini motive etmiştir; bu modeller allosterinin kavramsal kutupları olmaya devam etmektedir; topluluk görüşü daha sonra onları birleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Jacques Monod
- Jeffries Wyman
- Jean-Pierre Changeux
- Daniel Koshland
İlgili konular
Temel eserler
- monod1965
- koshland1966
Sıkça sorulan sorular
- Basit terimlerle allosteri nedir?
- Bu, uzaktan bir düzenlemedir: bir makromolekül üzerindeki bir bölgeye bağlanan bir şey, molekülün benimsediği konformasyonları değiştirerek, farklı, ayrık bir bölgede molekülün nasıl davrandığını değiştirir.
- Bir proteinin yapısı sabit midir?
- Hayır; bir protein sürekli olarak ilişkili konformasyonlar arasında dalgalanır ve bu hareketler fonksiyon için ve bağlanma olaylarının molekül boyunca nasıl iletildiği için esastır.