Valproik Asit ve Divalproeks Duygudurum Bozukluklarında
Valproik asit, başlangıçta antikonvülsan bir ilaç olarak geliştirilen ve daha sonra başlıca akut mani için kullanılan bir duygudurum dengeleyici olarak kabul edilen dallı, kısa zincirli bir yağ asididir. Divalproeks sodyum (valproat semisodyum), valproik asit ve sodyum valproatın stabil bir koordinasyon bileşiği olup, bağırsakta valproata ayrışmaktadır; psikiyatride yaygın olarak kullanılan bir formülasyondur. Bu ajan, iyon kanalları, GABAerjik iletim ve gen ekspresyonunu kapsayan geniş ve tam olarak tanımlanmamış bir farmakolojiye sahiptir.
Tanım
Valproik asit (valproat), özellikle akut mani için duygudurum dengeleyici olarak kullanılan dallı, kısa zincirli bir yağ asidi antikonvülsanıdır; divalproeks sodyum ise valproik asit ve sodyum valproatın 1:1 oranında bir koordinasyon kompleksidir ve ayrışma sonrası valproat sağlamaktadır.
Kapsam
Bu madde, valproatın farmakolojisini, valproik asit ile divalproeks arasındaki ilişkiyi, başlıca mekanistik hipotezleri (sodyum kanalları, GABA ve kromatin/gen ekspresyonu üzerindeki etkileri) ve antimanik rolüne dair klinik çalışma ve kılavuz kanıtlarını kapsamaktadır. Bu bir farmakolojik referanstır ve dozaj veya güvenlik danışmanlığı sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Divalproeks, valproik asit ve sodyum valproattan nasıl farklılık göstermektedir?
- Valproatın hangi mekanizmalar aracılığıyla duygudurumu dengelediği düşünülmektedir?
- Akut mani ve idame tedavisinde valproatın etkinliğine dair kanıtlar nelerdir?
- Valproatın moleküler hedefleri neden geniş ve tam olarak tanımlanmamış olarak nitelendirilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Dallı kısa zincirli yağ asidi yapısı
- Divalproeks (valproat semisodyum) formülasyonu
- GABAerjik güçlendirme
- Voltaj kapılı sodyum kanalı etkileri
- Histon deasetilaz inhibisyonu
- Hepatik metabolizma ve ilaç etkileşimleri
- Teratojenik potansiyel
Temel kuramlar
- Valproatın multimodal antikonvülsan mekanizması
- Valproatın, GABAerjik iletimin artırılması, voltaj kapılı sodyum kanalı ateşlemesinin zayıflatılması ve nörotransmitter metabolizması üzerindeki etkiler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla etki ettiği öne sürülmektedir; tek bir baskın hedef henüz belirlenmemiştir.
- Histon deasetilaz inhibisyonu ve gen ekspresyonu hipotezi
- Valproat, histon deasetilazları inhibe etmekte ve gen ekspresyonunu değiştirmektedir; bu etkinin, duygudurum dengeleyici ve daha geniş terapötik potansiyeliyle ilgili nörotrofik ve nöroprotektif eylemlere katkıda bulunduğu öne sürülmektedir.
Mekanizmalar
Valproatın farmakolojisi geniştir ve tek bir hedefe indirgenememektedir. Temel farmakolojisine ilişkin derlemeler, GABAerjik inhibitör iletimin artırılması, voltaj kapılı sodyum kanalları üzerindeki etkiler yoluyla yüksek frekanslı nöronal ateşlemenin azaltılması ve uyarıcı ile inhibitör amino asitlerin metabolizması üzerindeki etkileri tanımlamaktadır (Loscher 2002). Klasik antikonvülsan hedeflerinin ötesinde, valproat histon deasetilazları inhibe etmekte ve hücre içi sinyalizasyonu ile gen ekspresyonunu modüle etmektedir; bu etkiler nörotrofik ve nöroprotektif eylemlerle ilişkilendirilmiş ve duygudurum stabilizasyonu için önemli olduğu öne sürülmüştür (Chiu 2013). Divalproeks bir ilaç salım formülasyonudur; ayrıştıktan sonra aktif bileşen valproattır.
Klinik önem
Valproat, kılavuzlarda akut mani ve bazı durumlarda bipolar bozukluğun idame tedavisi için bir seçenek olarak yer almaktadır ve dönüm noktası niteliğindeki randomize bir çalışma, plaseboya kıyasla antimanik etkinliğini ortaya koymuştur (Bowden 1994; Yatham 2018). Derlemeler, ajanın teratojenite dahil olmak üzere, tedavideki yerini şekillendiren önemli güvenlik hususlarına sahip olduğunu belirtmektedir (Loscher 2002). Bu madde, ilacın nasıl çalıştığını ve nasıl incelendiğini açıklamaktadır ve bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bowden (1994) randomize, plasebo kontrollü çalışması, akut manide divalproeksin plaseboya kıyasla etkinliğini, lityumun aktif bir karşılaştırıcı olarak kullanılmasıyla göstermiştir ve güncel kılavuzlar valproatı önerilen antimanik ajanlar arasına dahil etmektedir (Bowden 1994; Yatham 2018).
Tarihçe
Valproik asidin antikonvülsan aktivitesi, 1960'larda bir çözücü olarak kullanılırken tesadüfen keşfedilmiştir ve duygudurum dengeleyici özellikleri tanınmadan önce ana antikonvülsan ilaç haline gelmiştir. Divalproeks formülasyonu ve Bowden (1994) gibi randomize çalışmalar, akut manideki rolünü pekiştirmiş ve daha sonraki mekanistik çalışmalar, epigenetik ve nöroprotektif etkilerine olan ilgiyi artırmıştır (Bowden 1994; Chiu 2013).
Tartışmalar
- Valproatın birçok etkisinden hangileri duygudurum dengeleyici etkisini açıklamaktadır?
- Valproat, GABAerjik, iyon kanalı ve epigenetik mekanizmaları etkilemektedir ve bu mekanizmalardan hangisinin, tek başına veya kombinasyon halinde, klinik antimanik ve profilaktik etkilerinin temelini oluşturduğu henüz çözülememiştir.
Öne çıkan isimler
- Charles Bowden
- Wolfgang Loscher
- De-Maw Chuang
İlgili konular
Temel eserler
- bowden-1994
- loscher-2002
- chiu-2013
Sıkça sorulan sorular
- Valproik asit, sodyum valproat ve divalproeks arasındaki fark nedir?
- Bunlar, aynı aktif valproat iyonunu sağlayan ilişkili formlardır: valproik asit serbest asittir, sodyum valproat onun sodyum tuzudur ve divalproeks sodyum, uygulandıktan sonra valproata ayrışan, ikisinin 1:1 oranında bir koordinasyon bileşiğidir.
- Valproat, bipolar bozuklukta ağırlıklı olarak mani için mi yoksa depresyon için mi kullanılmaktadır?
- En güçlü kanıtlar valproatın akut mani için kullanımını desteklemektedir; depresif kutuptaki ve idame tedavisindeki rolü, tedavi kılavuzlarında da belirtildiği gibi, daha sınırlıdır.