Notch Sinyalizasyonu
Notch sinyalizasyonu, komşu hücreler arasında kısa menzilli bir iletişim sistemidir; bu sistemde bir hücredeki membrana bağlı bir ligand, bitişik bir hücredeki bir Notch reseptörünü aktive eder. Aktivasyon, reseptörün parçalanmasını ve hücre içi alanının salınımını tetikler; bu alan çekirdeğe giderek transkripsiyonu doğrudan düzenler ve böylece Notch'u, hücre teması olayından gen ifadesine doğrudan bir yol haline getirir.
Tanım
Notch sinyalizasyonu, sinyal gönderen bir hücredeki transmembran bir ligandın komşu bir hücredeki Notch reseptörü ile etkileşime girdiği, Notch hücre içi alanını (NICD) serbest bırakan ardışık proteolitik parçalanmaları tetiklediği jukstakrin bir yolaktır; NICD çekirdeğe girer ve hedef genler üzerinde transkripsiyonel bir aktivatör kompleksi oluşturur.
Kapsam
Bu madde, ligand-reseptör etkileşimini, Notch hücre içi alanını serbest bırakan düzenlenmiş proteolizi, transkripsiyonel bir düzenleyici olarak işlevini ve yolun gelişim ile hastalıklardaki rollerini kapsamaktadır. Bu, mekanizma üzerine bir referans materyalidir, klinik rehberlik niteliği taşımaz.
Temel sorular
- Doğrudan hücreden hücreye temas, nükleer bir sinyali nasıl üretir?
- Düzenlenmiş proteoliz, aktivasyonda hangi rolü oynar?
- Notch, komşu hücreler arasındaki hücre kaderi kararlarını nasıl yönlendirir?
- Aynı yolak, farklı dokularda neden onkojenik veya tümör baskılayıcı olarak işlev görebilir?
Anahtar kavramlar
- Jukstakrin (hücre teması) sinyalizasyonu
- Notch reseptörleri ve DSL ligandları
- Düzenlenmiş intramembranöz proteoliz
- Gama-sekretaz parçalanması
- Notch hücre içi alanı (NICD)
- CSL/RBP-J transkripsiyonel kompleksi
- Lateral inhibisyon ve hücre kaderi seçimi
Mekanizmalar
Bir hücredeki DSL ailesinden transmembran bir ligand, komşu bir hücredeki bir Notch reseptörüne bağlanır. Genellikle mekanik çekme ile birlikte gerçekleşen ligand bağlanması, reseptörü ardışık proteolitik parçalanmalara maruz bırakır; bu parçalanmaların sonuncusu gama-sekretaz kompleksi tarafından gerçekleştirilir ve Notch hücre içi alanını (NICD) membrandan serbest bırakır. NICD çekirdeğe transloke olur ve koaktivatörlerle birlikte CSL/RBP-J DNA bağlayıcı proteinine bağlanarak baskılayıcı bir kompleksi Notch hedef genlerinin bir aktivatörüne dönüştürür (Kopan & Ilagan, 2009). Aktivasyon reseptörü tükettiği için, yanıt doğası gereği geçicidir ve devam eden hücre temasına sıkıca bağlıdır. Bu yolak, birçok gelişimsel bağlamda hücre kaderi kararlarını kontrol etmek için sinyalleri entegre eder (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).
Klinik önem
Notch bileşenleri çeşitli kanserlerde mutasyona uğramaktadır; burada yolak, doku bağlamına bağlı olarak ya aktive edici ya da baskılayıcı olabilir ve kalıtsal Notch mutasyonları gelişimsel ve vasküler bozukluklara neden olmaktadır (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Bu madde, bu ilişkileri arka plan bilgisi olarak özetlemektedir ve tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Notch biyolojisi, gelişimsel genetik, biyokimya ve yapısal çalışmalar aracılığıyla ortaya konmuş olup yetkili derlemelerde özetlenmiştir; klinik kılavuzların konusu olmaktan ziyade referans bilimi niteliğindedir. Atıfta bulunulan derlemeler, konsensüs mekanizmasını temsil etmektedir.
Tarihçe
Notch geni ilk olarak Drosophila'da tanımlanmıştır; burada kısmi kaybı, çentikli kanat kenarlarına neden olmuştur ve onlarca yıllık genetik çalışmalar, hücre kaderi kararlarındaki rolünü ortaya koymuştur. Moleküler çalışmalar daha sonra reseptörleri, ligandları ve proteolitik aktivasyon mekanizmasını tanımlamış, bu da Notch'un transkripsiyona doğrudan etki eden düzenlenmiş bir proteoliz yolu olduğu modern görüşüyle sonuçlanmıştır.
Öne çıkan isimler
- Spyros Artavanis-Tsakonas
- Raphael Kopan
- Thomas Hunt Morgan
İlgili konular
Temel eserler
- artavanis-tsakonas-1999
- kopan-2009
Sıkça sorulan sorular
- Notch neden sadece temas halindeki hücreler arasında sinyal verir?
- Hem ligand hem de reseptör, bitişik hücrelerin zarlarına bağlıdır, bu nedenle aktivasyon doğrudan fiziksel temas gerektirir; difüzyonla yayılan bir sinyalden ziyade jukstakrin bir sinyaldir.
- Notch hücre içi alanı nedir?
- Notch reseptörünün aktivasyon üzerine membrandan kesilerek serbest kalan ve daha sonra çekirdekte hedef genler üzerinde transkripsiyonu aktive eden bir kompleksin parçası olarak işlev gören kısmıdır.