Somatik ve Germline Mutasyon Değerlendirmesi
Somatik ve germline değerlendirmesi, bir varyantın kalıtsal olup her hücrede (germline) mi bulunduğu, yoksa yaşam boyunca edinilip tümör gibi belirli bir dokuyla (somatik) mı sınırlı kaldığına karar verme görevidir. Bu ayrım, bir varyantın nasıl yorumlandığını, hangi sınıflandırma çerçevesinin uygulandığını ve akrabalar için ne anlama geldiğini belirlediğinden, moleküler yorumlamada temel bir adımdır.
Tanım
Somatik ve germline mutasyon değerlendirmesi, doğru yorumlama çerçevesini uygulamak amacıyla, tespit edilen bir varyantın kalıtsal ve konstitüsyonel (germline) mi, yoksa somatik dokuda (somatik) edinilmiş mi olduğunu, genellikle tümör ve normal örneklerin karşılaştırılması ve varyant alel fraksiyonu kullanılarak belirlenmesidir.
Kapsam
Bu madde, somatik ve germline varyasyon arasındaki biyolojik farkı, bunları ayırt etmek için kullanılan laboratuvar yaklaşımlarını, iki durum arasındaki yorumlama hedeflerindeki farklılıkları ve tümör testi sırasında karşılaşılan tesadüfi veya ikincil germline bulguların sonuçlarını kapsamaktadır. Bu, klinik bir rehberlik değil, metodolojik bir referans konusudur.
Temel sorular
- Somatik ve germline varyantlar arasındaki biyolojik fark nedir?
- Bir varyantın kökeni laboratuvarda nasıl belirlenir?
- Somatik ve germline yorumlama hedefleri neden farklılık gösterir?
- Tümör testi sırasında beklenmedik germline bulgular nasıl ele alınır?
Anahtar kavramlar
- Germline (konstitüsyonel) varyant
- Somatik (edinilmiş) varyant
- Tümör-normal eşleştirilmiş test
- Varyant alel fraksiyonu
- Klinik uygulanabilirlik (somatik)
- Kalıtsal risk (germline)
- Tesadüfi germline bulgular
Mekanizmalar
Germline varyantlar esasen tüm hücrelerde bulunur ve kalıtsaldır; bu nedenle herhangi bir dokuda yaklaşık olarak heterozigot veya homozigot alel fraksiyonlarında görülürler ve kan akrabaları için sonuçlar doğururlar. Somatik varyantlar, konsepsiyondan sonra belirli hücre soyları içinde ortaya çıkar — özellikle kanserde — ve tipik olarak etkilenen dokuyla sınırlıdırlar; varyant alel fraksiyonları tümör içeriğini ve klonal yapıyı yansıtır (Vogelstein et al., 2013). Kökeni belirlemenin en doğrudan yolu, tümörü konstitüsyonel bir örnekle karşılaştıran eşleştirilmiş tümör-normal testidir; eşleşmiş normal bir örnek mevcut olmadığında alel fraksiyonu ve popülasyon veri tabanları destekleyici sinyaller sağlar. İki durum farklı hedeflere sahip farklı çerçeveler kullanır: ACMG/AMP germline çerçevesi, bir varyantın kalıtsal hastalığa neden olup olmadığını sorgularken (Richards et al., 2015), AMP/ASCO/CAP çerçevesi, somatik varyantları terapötik önem gibi klinik olarak uygulanabilirliklerine göre sıralar (Li et al., 2017). Büyük konstitüsyonel dizileme veri setleri, hangi varyantların yaygın germline arka plan olduğunu belirlemeye yardımcı olur (Dewey et al., 2016).
Klinik önem
Bir varyantın somatik mi yoksa germline mi olduğu, hasta için ve germline varyantlar söz konusu olduğunda akrabalar için ne anlama geldiğini belirler ve bulguların nasıl raporlandığını şekillendirir — buna tümör testi sırasında tesadüfen keşfedilen germline bulguların ele alınması da dahildir. Bu madde değerlendirme mantığını açıklar ve bireysel tanı, risk danışmanlığı veya tedavi için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Germline yorumlama ACMG/AMP kılavuzunu (Richards et al., 2015), somatik yorumlama ise AMP/ASCO/CAP kılavuzunu (Li et al., 2017) takip etmektedir; bunlar birlikte, doğru seçimleri varyant kökeninin değerlendirilmesine bağlı olan iki çerçeveyi tanımlamaktadır. Popülasyon ekzom veri setleri, konstitüsyonel varyasyonun arka planını karakterize etmektedir (Dewey et al., 2016).
Tarihçe
Kanser varyantlarının somatik kökeni, on yıllarca süren tümör genetiği çalışmalarıyla ortaya konmuş ve genom ölçekli tümör dizilemesiyle pekiştirilmiştir (Vogelstein et al., 2013). Tümör profillemesi rutin bakıma girdikçe, somatik bulguları germline bulgulardan ayırma ve tesadüfi germline sonuçları yönetme ihtiyacı, kanser için 2017 AMP/ASCO/CAP kılavuzunda (Li et al., 2017) resmileştirilen özel raporlama standartlarını teşvik etmiştir.
Tartışmalar
- Tümör testi sırasında keşfedilen tesadüfi germline bulgular nasıl ele alınmalıdır?
- Sadece tümör veya eşleştirilmiş testler, aslında germline olan ve hasta ile akrabaları için klinik olarak önemli varyantları ortaya çıkarabilir; bu tür bulguların nasıl ve ne zaman doğrulanacağı, raporlanacağı ve yönlendirileceği devam eden bir raporlama ve etik sorunudur.
İlgili konular
Temel eserler
- vogelstein-2013
- li-2017
Sıkça sorulan sorular
- Somatik ve germline varyant arasındaki fark nedir?
- Germline varyant kalıtsaldır ve bir kişinin tüm hücrelerinde bulunur, akrabalar için sonuçlar doğurur; somatik varyant ise yaşam boyunca edinilir ve tümör gibi belirli bir dokuyla sınırlıdır.
- Laboratuvarlar bir varyantın somatik mi yoksa germline mi olduğunu nasıl anlar?
- En doğrudan yöntem, tümörü konstitüsyonel bir örnekle karşılaştıran eşleştirilmiş tümör-normal testidir; eşleşmiş normal bir örnek mevcut olmadığında varyant alel fraksiyonu ve popülasyon veri tabanları destekleyici kanıtlar sağlar.