İmprinting Bozuklukları
İmprinting bozuklukları, damgalanmış genlerin ebeveyne özgü ifadesindeki bozulmadan kaynaklanan bir grup doğuştan gelen durumdur. Bunlar ortak bir mantığı paylaşmaktadır: normalde yalnızca bir ebeveyn alelinden aktif olması gereken damgalanmış bir lokus kaybolur, duplike olur veya epigenetik olarak yanlış ayarlanır, bu da maternal ve paternal olarak ifade edilen genlerin dozunu dengesizleştirir. Sonuç olarak, genellikle büyüme, metabolizma ve nörogelişimi etkileyen bir dizi örtüşen sendrom ortaya çıkmaktadır.
Tanım
İmprinting bozuklukları, maternal ve paternal alellerin katkısını dengesizleştiren genetik veya epigenetik değişiklikler yoluyla, damgalanmış genlerin normal monoalelik, ebeveyne özgü ifadesinin bozulmasından kaynaklanan doğuştan gelen durumlardır.
Kapsam
Bu konu, imprinting bozukluklarını bir sınıf olarak tanımlamaktadır: damgalanmış lokusları bozan moleküler yollar, bunların ortaya çıkardığı örtüşen ve bazen ayna görüntüsü klinik paternler ve bir bölgedeki karşılıklı moleküler değişikliklerin zıt fenotiplere nasıl yol açabileceği incelenmektedir. Bu, kategorinin referans niteliğinde bir genel bakışıdır ve herhangi bir bireysel durum için tanı kriterleri, test protokolleri veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Damgalanmış bir lokusu hangi moleküler değişiklikler bozabilir?
- İmprinting bozuklukları neden örtüşen ve bazen zıt klinik özellikler göstermektedir?
- Bir kromozomal bölgedeki karşılıklı değişiklikler iki farklı sendroma nasıl neden olabilir?
- Bir değişikliğin köken aldığı ebeveyn neden bozukluğu belirler?
Anahtar kavramlar
- İmprinting kaybı
- Uniparental dizomi
- Diferansiyel metillenmiş bir bölgede epimutasyon
- Damgalanmış bir kümenin mikrodelesyonu veya duplikasyonu
- Karşılıklı (ayna görüntüsü) fenotipler
- Çoklu lokus imprinting bozukluğu
- Büyüme ve nörogelişimsel etkilenim
Mekanizmalar
Birkaç farklı moleküler yol, dengesiz damgalanmış gen dozajının aynı sonucuna varmaktadır. Uniparental dizomi, bir kromozomun veya bölgenin her iki kopyasını tek bir ebeveynden aktarır, böylece maternal ve paternal olarak ifade edilen genlerin normal karışımı kaybolmaktadır. Delesyonlar veya duplikasyonlar, damgalanmış bir geni veya onun kontrol bölgesini çıkarabilir veya ekleyebilir. Epimutasyonlar, diferansiyel metillenmiş bir bölgenin metilasyonunu değiştirerek bir alelin yanlış ebeveynden gelmiş gibi davranmasına neden olmaktadır. Damgalanmış genler, paylaşılan imprinting kontrol bölgeleri tarafından yönetilen kümeler halinde düzenlendiğinden, bir bölgedeki metilasyon kazanımı veya kaybı gibi zıt moleküler değişiklikler karşılıklı klinik tablolara yol açabilmekte ve bazı hastalarda aynı anda birden fazla damgalanmış lokusta bozukluk görülebilmektedir. Birleştirici tema, tek bir gen kusuru yerine ebeveyne özgü ifadenin bozulmasıdır.
Klinik önem
İmprinting bozuklukları, insan hastalıklarında epigenetik regülasyonun ve ebeveyne özgü ifadenin fenotipe nasıl dönüştüğünü göstermekte ve büyüme veya nörogelişimsel özellikler damgalanmış bir lokus sorununu düşündürdüğünde önemli bir husus olarak değerlendirilmektedir. Bu madde, eğitim ve referans amaçlı olarak kategoriyi açıklamaktadır; reçete niteliğinde değildir ve klinik değerlendirme, genetik test kararları veya nitelikli profesyoneller tarafından yapılan yönetim yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Tanınan imprinting bozuklukları bireysel olarak nadir görülen doğuştan gelen durumlardır, ancak bir grup olarak büyüme ve nörogelişim bozukluklarının önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir ve moleküler tanının gelişmesiyle birlikte tanınan durumların ve etkilenen lokusların sayısı artmıştır.
Kanıt ve kılavuzlar
İmprinting bozuklukları, genetik literatüründe damgalanmış lokusları etkileyen ortak moleküler mekanizmalarla tanımlanan tutarlı bir grup olarak karakterize edilmektedir; Eggermann ve arkadaşlarının derlemesi, bu gruplandırmayı ve örtüşen moleküler ve klinik paternlerini özetlemektedir. Bu madde, belirli tanı algoritmalarını veya klinik uygulama önerilerini tekrarlamamaktadır.
Tarihçe
İmprinting ile ilişkili bireysel sendromlar, ortak temelleri anlaşılmadan önce klinik olarak tanımlanmıştır. Moleküler araçlar, 1990'lar ve 2000'ler boyunca damgalanmış lokuslardaki uniparental dizomi, epimutasyonlar ve yapısal değişiklikleri ortaya çıkardıkça, bu durumlar izole sendromlar yerine giderek artan bir şekilde bağlantılı bir grup olarak tanınmıştır; bu birleştirici görüş, Eggermann ve arkadaşları (2015) gibi derlemelerde pekiştirilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Thomas Eggermann
- Eamonn R. Maher
- Irène Netchine
- Deborah J. G. Mackay
İlgili konular
Temel eserler
- eggermann-2015
- peters-2014
- reik-walter-2001
Sıkça sorulan sorular
- Farklı imprinting bozukluklarını birleştiren nedir?
- Hepsi, normalde yalnızca bir ebeveyn alelinden ifade edilen damgalanmış genlerin bozulmasından kaynaklanmaktadır. Spesifik moleküler değişiklik ne olursa olsun, ortak sonuç, maternal ve paternal olarak ifade edilen genlerin dozunda bir dengesizliktir.
- Bir kromozomal bölge iki zıt sendroma nasıl neden olabilir?
- Damgalanmış bölgeler, farklı ebeveyn alellerinden ifade edilen zıt etkilere sahip genleri içermektedir. Bir ebeveyn setinin aktivitesini artıran bir moleküler değişiklik bir fenotip üretirken, karşılıklı değişiklik ayna görüntüsü bir fenotip üretir, bu nedenle aynı bölge iki farklı bozukluğun temelini oluşturabilmektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Network-based epigenome-wide association study
- Epigenome-wide association study
- Copy Number Variation Analysis
- Epigenome-wide association study in educational research
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Genome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study