Popülasyon Stratifikasyonu ve İnsan Genetik Çeşitliliği
İnsan genetik çeşitliliği yapılandırılmıştır: alel frekansları coğrafya ve soy hattı boyunca belirli bir düzende farklılık göstermekte, böylece popülasyonlar tek, bölünmemiş bir havuz yerine farklılaşmış durumdadır. Popülasyon stratifikasyonu, bu yapıyı ve vaka ile kontrol gruplarının soy hattı açısından sistematik olarak farklılık gösterdiği durumlarda genetik çalışmalara sokabileceği yanlılığı ifade etmektedir.
Tanım
Popülasyon stratifikasyonu, farklı soy hatlarından kaynaklanan, bir örneklem içindeki alt popülasyonlar arasında alel frekanslarında sistematik farklılıkların bulunmasıdır; buradaki genetik çeşitlilik ise bu varyasyonun insan popülasyonları içinde ve arasında nasıl bölündüğünü ifade etmektedir.
Kapsam
Bu madde, popülasyonlar arası genetik farklılaşma ölçütlerini, dünya genelindeki insan çeşitliliğinin genel örüntüsünü ve ilişkilendirme çalışmalarında karıştırıcı etki (confounding) olarak stratifikasyonu, bunu tespit etmek ve düzeltmek için kullanılan yöntemlerle birlikte kapsamaktadır. Metodolojik ve tanımlayıcı bir konu olup, popülasyon kategorilerinin herhangi bir klinik veya sosyal yorumundan kaçınmaktadır.
Temel sorular
- Popülasyonlar arası genetik farklılaşma nasıl nicelleştirilir?
- İnsan genetik varyasyonu popülasyonlar içinde ve arasında nasıl bölümlenir?
- Popülasyon stratifikasyonu genetik ilişkilendirme çalışmalarını nasıl yanlı hale getirir?
- Stratifikasyon istatistiksel olarak nasıl tespit edilir ve düzeltilir?
Anahtar kavramlar
- F-istatistikleri ve FST
- Popülasyon içi ve popülasyonlar arası çeşitlilik
- Mesafeye bağlı izolasyon
- Soy hattının temel bileşenleri
- İlişkilendirme çalışmalarında karıştırıcı etki (confounding)
- Referans popülasyon panelleri
Temel kuramlar
- F-istatistikleri ve çeşitliliğin bölümlenmesi
- Wright'ın hiyerarşik F-istatistikleri, Nei ve Weir ile Cockerham tarafından tahmin için formüle edilmiş olup, genetik varyansı popülasyon içi ve popülasyonlar arası bileşenlere ayırmaktadır; FST, toplam çeşitliliğin popülasyonlar arası farklılıklara atfedilebilen oranını özetlemekte ve farklılaşmanın standart ölçütüdür.
Mekanizmalar
Farklılaşma, genetik sürüklenme (drift), sınırlı göç ve yerel seçilimin alel frekanslarını popülasyonlar arasında farklılaştırmasıyla birikmektedir; toplam çeşitliliğin popülasyonlar arası farklılıklara atfedilebilen payı FST ile ölçülmektedir. İnsanlarda genetik varyasyonun çoğu popülasyonlar içinde yer almakta, aralarında ise coğrafyayı takip eden daha küçük ama yapılandırılmış bir bileşen bulunmaktadır. İlişkilendirme çalışmalarında, vaka ve kontrol grupları arasında soy hattı farklılık gösteriyorsa ve bu aynı zamanda alel frekansıyla da ilişkiliyse, yanıltıcı (spurious) ilişkilendirmeler ortaya çıkabilmektedir; soy hattını özetleyen yöntemler — özellikle genom çapında genotiplerin temel bileşenler analizi (principal-components analysis) — bu stratifikasyonu tespit etmek ve düzeltmek için kullanılmaktadır.
Klinik önem
Popülasyon yapısını dikkate almak, tıbbi bilgiyi şekillendiren genetik ilişkilendirme çalışmalarının geçerliliği için hayati öneme sahiptir, çünkü düzeltilmemiş stratifikasyon yanlış ilişkilendirmeler oluşturabilmektedir. Çeşitliliğin farkında olmak, genomik bulguların popülasyonlar arası aktarılabilirliğini de etkilemektedir. Bu madde, popülasyon yapısını metodolojik bir husus olarak tanımlamakta ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Farklılaşmanın tahmini, Nei'nin gen çeşitliliği analizine ve Weir-Cockerham F-istatistiklerine dayanmaktadır; dünya genelindeki insan varyasyonunun genom çapında araştırmaları ve geniş referans panelleri ise insan çeşitliliğinin ampirik yapısını tanımlamaktadır. Temel bileşenler düzeltmesi, ilişkilendirme çalışmalarında stratifikasyonu ele almak için standart bir yöntemdir.
Tarihçe
Wright, yapılandırılmış popülasyonları tanımlamak için F-istatistiklerini tanıtmış, Nei ve ardından Weir ve Cockerham pratik tahminleyiciler sağlamıştır. İnsan varyasyonunun nasıl bölündüğüne dair tartışmalar 1970'lerde Lewontin'in çalışmalarına dayanmaktadır; genom çapında genotipleme daha sonra dünya genelindeki insan ilişkilerini ayrıntılı olarak haritalandırmış ve büyük genotip veri setleri ortaya çıktığında temel bileşenler yöntemleri stratifikasyonu kontrol etmek için standart hale gelmiştir.
Öne çıkan isimler
- Sewall Wright
- Masatoshi Nei
- Bruce Weir
- David Reich
- Alkes Price
İlgili konular
Temel eserler
- nei-1973
- weir-cockerham-1984
- price-2006
Sıkça sorulan sorular
- FST aslında neyi ölçer?
- FST, toplam genetik çeşitliliğin, popülasyonlar içindeki varyasyondan ziyade popülasyonlar arası alel frekansı farklılıklarından kaynaklanan oranıdır; sıfıra yakın değerler az farklılaşmayı göstermekte, daha büyük değerler ise daha fazla farklılaşmayı işaret etmektedir.
- Popülasyon stratifikasyonu ilişkilendirme çalışmalarında neden bir sorundur?
- Farklı soy hatlarının oranı vaka ve kontrol grupları arasında farklılık gösteriyorsa, frekansı soy hattına göre de değişen herhangi bir varyant, nedensel bir rolü olmasa bile, özellik ile ilişkili görünebilmektedir; bu nedenle stratifikasyon tespit edilmeli ve düzeltilmelidir.