Polycomb ve Trithorax Grubu Proteinleri
Polycomb grubu (PcG) ve Trithorax grubu (TrxG) proteinleri, kalıtsal olarak baskılanmış ve aktif gen ekspresyonu durumlarını sırasıyla sürdüren, birbirine zıt iki kromatin düzenleyici sistemidir. İlk olarak Drosophila'da homeotik (Hox) gen paternlerinin koruyucuları olarak genetik olarak tanımlanmışlardır; hücresel belleğin arketipik moleküler mekanizması olup, gelişimsel kararları birçok hücre bölünmesi boyunca stabil tutmaktadırlar.
Tanım
Polycomb grubu proteinleri, kalıtsal transkripsiyonel baskılamayı oluşturan ve sürdüren kromatin kompleksleridir (özellikle PRC1 ve PRC2); Trithorax grubu proteinleri ise kalıtsal transkripsiyonel aktiviteyi sürdüren karşıt komplekslerdir; birlikte gelişim sırasında belirlenen gen ekspresyonu durumlarını korumaktadırlar.
Kapsam
Bu konu, PcG ve TrxG komplekslerinin ne olduğunu, biriktirdikleri ve okudukları histon işaretlerini, kendi kendini güçlendiren baskılayıcı ve aktif durumları nasıl oluşturduklarını ve çok hücreli gelişimin temel bellek sistemleri olarak neden kabul edildiklerini kapsamaktadır. Bu proteinleri klinik veya terapötik bir rehberlik olarak değil, moleküler ve gelişimsel biyoloji açısından ele almaktadır.
Temel sorular
- PRC1 ve PRC2 baskılanmış bir kromatin durumunu nasıl oluşturur ve yayar?
- Trithorax grubu kompleksleri, aktif durumları sürdürmek için Polycomb'a nasıl karşı koyar?
- Bu sistemler neden gelişimsel belleğin moleküler substratı olarak kabul edilmektedir?
- Baskılama ve aktivasyon arasındaki denge nasıl stabil ancak değiştirilebilir tutulur?
Anahtar kavramlar
- Polycomb baskılayıcı kompleksleri PRC1 ve PRC2
- H3K27 trimetilasyonu (H3K27me3)
- PRC1 tarafından H2A ubikitinasyonu
- Trithorax grubu kompleksleri ve H3K4 metilasyonu
- Polycomb yanıt elementleri (Drosophila'da)
- Homeotik (Hox) gen sürdürülmesi
- Bistabil baskılanmış ve aktif durumlar
Temel kuramlar
- PRC2'nin H3K27me3'ü okuma-yazma yoluyla yayması
- PRC2, histon H3'ü lizin 27 üzerinde trimetiller ve aynı işaret tarafından EED alt birimi aracılığıyla allosterik olarak uyarılır; bu durum, baskılayıcı H3K27me3 durumunun kromatin boyunca yayılmasını ve replikasyondan sonra restore edilmesini sağlayan bir okuma-yazma döngüsü oluşturur – bu, kalıtsal Polycomb susturmasının önerilen bir temelidir.
Mekanizmalar
PcG susturması iki kompleks içerir: PRC2, H3K27me3'ü biriktirir ve PRC1, Polycomb kromatini tanıyarak nükleozomları sıkıştırırken histon H2A'yı monoubikitinler. PRC2, EED alt birimi aracılığıyla H3K27me3 tarafından allosterik olarak aktive edildiği için, bu işaret hem cis olarak yayılabilir hem de replikasyondan sonra yeni birikmiş histonlar üzerinde yeniden oluşturulabilir, bu da kalıtsal baskılamayı destekler. Trithorax grubu kompleksleri, H3K4'ü metilleyerek ve aynı hedef genlerde erişilebilir, aktif kromatini sürdürerek buna karşı koyar. Genellikle tanımlanmış düzenleyici elementlere demirlenmiş olan bu iki sistem arasındaki antagonizma, hücre bölünmesi boyunca devam eden ve gelişimsel gen paternlerinin belleğini tanımlayan kendi kendini güçlendiren baskılanmış veya aktif durumlar yaratır.
Klinik önem
Polycomb ve Trithorax bileşenleri, kanserlerde ve gelişimsel sendromlarda değişmiş olarak tekrar tekrar tanımlanmaktadır; bu nedenle normal mantıkları temel genetik eğitiminin bir parçasıdır. PRC2 bileşenleri aynı zamanda araştırma amaçlı tedavilerin hedefleridir. Bu madde, onların biyolojisini açıklamaktadır ve tedavi önerileri kaynağı değildir.
Tarihçe
Polycomb ve Trithorax genleri, Drosophila genetiği aracılığıyla homeotik gen ekspresyonunun koruyucuları olarak tanımlanmıştır: Polycomb mutasyonları, baskılamanın kaybından kaynaklanan posterior dönüşümlere neden olurken, Trithorax mutasyonları aktivasyon kaybından kaynaklanan zıt etkilere yol açmaktadır. Bu sistemlerin daha sonra kromatin aracılığıyla hareket ettiği gösterilmiştir; PRC2'nin H3K27 metiltransferaz aktivitesi ve EED alt biriminin okuma-yazma rolü, Polycomb baskılamasının nasıl yayıldığını açıklığa kavuşturmuş ve paralel çalışmalar Trithorax H3K4 metilasyon mekanizmasını tanımlamıştır.
Tartışmalar
- Memelilerde Polycomb hedeflerine nasıl alınır?
- Drosophila'da tanımlanmış Polycomb yanıt elementleri kompleksleri toplarken, memelilerdeki hedefleme daha az nettir ve değişken olarak metillenmemiş CpG adacıklarına, transkripsiyon faktörlerine ve RNA'ya atfedilmektedir, bu da alım mantığını aktif bir soru olarak bırakmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Renato Paro
- Danny Reinberg
- Raphael Margueron
- Edith Heard
- Vincenzo Pirrotta
İlgili konular
Temel eserler
- margueron-reinberg-2011
- grossniklaus-paro-2014
- kouzarides-2007
Sıkça sorulan sorular
- Polycomb ve Trithorax proteinleri arasındaki fark nedir?
- Polycomb grubu proteinleri genleri stabil baskılanmış bir durumda tutarken, Trithorax grubu proteinleri zıt aktif durumu sürdürür; birlikte gelişimsel gen ekspresyonu kararlarını hücre bölünmeleri boyunca sabit tutmaktadırlar.
- H3K27me3 işareti bellek için neden önemlidir?
- PRC2 hem H3K27me3'ü yazar hem de onun tarafından uyarılır, bu nedenle baskılayıcı işaret yayılabilir ve DNA replikasyonundan sonra restore edilebilir, bu da susturulmuş bir durumun yavru hücrelere aktarılmasını sağlar.