Mitoz Yoluyla Epigenetik Kalıtım
Mitoz yoluyla epigenetik kalıtım, her somatik bölünmede bir ana hücreden iki yavru hücreye gen ekspresyonu durumlarının ve kromatin konfigürasyonlarının aktarılmasıdır. Bu, kararlı hücresel kimliğin temelini oluşturmaktadır: bir hücre bölündüğünde, yavruları sadece genomu değil, aynı zamanda hangi genlerin açık ve kapalı olduğuna dair bir hafızayı da miras almakta, böylece farklılaşmış bir soy farklılaşmış olarak kalmaktadır.
Tanım
Mitoz yoluyla epigenetik kalıtım, bölünen bir hücreden yavru hücrelerine DNA dizisi değişikliği dışındaki mekanizmalar aracılığıyla kalıtsal kromatin durumlarının veya ekspresyon programlarının aktarılmasıdır; öyle ki yavru hücreler ebeveynin düzenleyici durumunu yeniden oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, kromatin durumlarının S fazı ve mitozun yıkıcı olaylarından — histon yer değiştirmesi ve seyreltilmesi, transkripsiyonun geçici kaybı ve kromozom yoğunlaşması — nasıl sağ çıktığını ve sonrasında nasıl yeniden kurulduğunu ele almaktadır. Somatik (mitotik) kalıtıma odaklanmakta ve konuyu moleküler ve gelişim biyolojisi olarak ele almakta, klinik tavsiye olarak değerlendirmemektedir.
Temel sorular
- Ebeveyn histonları iki yavru iplik arasında iki kat seyreltildiğinde, bir kromatin durumu DNA replikasyonundan nasıl sağ çıkmaktadır?
- Ardışık bölünmelerde giderek kaybolmak yerine, kendi kendini sürdüren bir işaretin restore edilmesini ne sağlamaktadır?
- Çoğu transkripsiyon susturulduğunda, transkripsiyonel hafıza mitoz yoluyla nasıl korunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ekspresyon durumlarının mitotik kalıtılabilirliği
- Replikasyonda histon geri dönüşümü ve seyreltilmesi
- Bir sonraki S fazından önce işaretlerin restorasyonu
- Mitotik yer imleme (Mitotic bookmarking)
- Hücre hafızasının kararlılığı ve tersine çevrilebilirliği
Temel kuramlar
- Seyreltilmiş işaretlerin kendi kendine şablonlama yoluyla restorasyonu
- Ebeveyn histonları ve modifikasyonları iki yavru iplik arasında bölündüğü ve böylece seyreltildiği için, sadık kalıtımın, kalan ebeveyn işaretini tanıyan ve onu yeni birikmiş histonlara kopyalayan yazıcı enzimlere bağlı olduğu düşünülmekte, böylece bir sonraki bölünmeden önce tam desen restore edilmektedir.
Mekanizmalar
S fazı sırasında, replikasyon çatalının önündeki nükleozomlar parçalanmakta ve ebeveyn histonları her iki yavru ipliğe dağıtılmakta, burada yeni sentezlenmiş histonlarla karışmaktadır; bu durum, herhangi bir modifikasyonun yoğunluğunu yarıya indirmektedir. Bu nedenle, sadık kalıtım, kalan ebeveyn işaretlerinin yeni histonların modifikasyonuna şablonluk etmesini gerektirmekte, bu genellikle kendi ürünleri tarafından toplanan yazıcı enzimler aracılığıyla gerçekleşmektedir. Mitozda, yoğunlaşma ve çoğu transkripsiyonun durdurulması düzenleyici bilgiyi tehdit etmekte ve önerilen çözümlerden biri, belirli faktörlerin veya işaretlerin hızlı yeniden aktivasyon için anahtar lokuslarla ilişkili kaldığı mitotik yer imlemedir (mitotic bookmarking). Replikasyonla eşleşen restorasyon ve yer imleme birlikte, yavru hücrelerin ebeveyn kromatin durumunu yeniden inşa etmesini sağlamaktadır.
Klinik önem
Sadık mitotik kalıtım, farklılaşmış hücreleri kararlı tutmakta ve bu sadakatin başarısızlıkları anormal hücre durumları bağlamında tartışılmaktadır; bu nedenle konu, temel genetik eğitiminde yer almaktadır. Hafızanın nasıl aktarıldığını tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Ekspresyon durumlarının bölünme yoluyla devam edebileceğine dair kanıtlar, yirminci yüzyıl boyunca pozisyon etkisi varyegasyonu, X-inaktivasyonu ve Polycomb susturması üzerine yapılan çalışmalardan birikmiştir. Moleküler çerçeve, histon kodu önerisi ve nükleozomların ve işaretlerinin replikasyon çatalında nasıl davrandığına dair detaylı çalışmalarla sıkılaşmış, bu da mitotik kalıtımı her hücre döngüsünde seyreltilmiş bilginin restore edilmesi sorunu olarak yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- Histon modifikasyonları gerçekten kalıtsal hafıza taşıyıcıları mıdır, yoksa diğer sinyallerin aşağı akışında mı yer almaktadır?
- Histon işaretlerinin kendilerinin kendi kendini yayan kalıtım birimleri olup olmadığı veya her döngüde diziye özgü faktörler ve DNA metilasyonu tarafından yeniden kurulup kurulmadığı tartışılmaya devam etmektedir; hem okuma-yazma döngüleri (read-write loops) ile restorasyon hem de yukarı akış düzenleyicileri tarafından yeniden yönlendirme farklı sistemlerde desteklenmektedir.
Öne çıkan isimler
- Genevieve Almouzni
- Danny Reinberg
- Robin Allshire
- C. David Allis
İlgili konular
Temel eserler
- allis-jenuwein-2001
- probst-2009
- margueron-reinberg-2011
Sıkça sorulan sorular
- Bir hücre bölündüğünde bir genin açık/kapalı durumu nasıl hatırlanmaktadır?
- Kromatin işaretleri ve yavru ipliklere taşınan geri dönüştürülmüş ebeveyn histonları şablon görevi görmekte ve yazıcı enzimler replikasyondan sonra tam deseni restore etmekte, böylece her yavru hücre ebeveynin ekspresyon durumunu yeniden inşa etmektedir.
- Mitotik yer imleme (mitotic bookmarking) nedir?
- Mitoz sırasında, çoğu transkripsiyon durdurulduğunda, belirli faktörlerin veya işaretlerin anahtar genlerde tutulmasıdır; böylece hücre bölünmeden çıktıktan sonra bu genler hızla yeniden aktive edilebilmektedir.