Pluripotensi ve Farklılaşma İşaretleri
Tüm somatik soylara yol açabilen pluripotent hücreler, hem kendi kendini yenilemelerini hem de farklılaşmaya hazır olmalarını sağlayan kendilerine özgü bir epigenetik imza taşımaktadır. Merkezi bir özellik bivalent kromatindir: gelişimsel genler, aktive edici ve baskılayıcı histon işaretlerinin eş zamanlı varlığıyla sessiz ancak hazır durumda tutulmaktadır, böylece soy sinyalleri her bir geni hızla aktivasyona veya kararlı baskılanmaya yönlendirebilmektedir. Hücreler farklılaştıkça, bu hazır durum çözülmekte ve soya özgü işaretler birikmektedir.
Tanım
Pluripotensi ve farklılaşma işaretleri, pluripotent hücreleri — özellikle gelişimsel genlerde hem H3K4me3 hem de H3K27me3 taşıyan bivalent bölgeler aracılığıyla — farklılaşmış hücrelerden ayıran ve hücreler belirli soylara taahhüt ettikçe düzenlenmiş bir şekilde değişen kromatin modifikasyonları ve DNA metilasyon paternleridir.
Kapsam
Bu konu, pluripotensiyi tanımlayan ve stabilize eden kromatin ve DNA metilasyon özelliklerini, kök hücrelerdeki anahtar gelişimsel düzenleyicileri işaretleyen bivalent (hazır) bölgeleri, hücreler taahhüt ettikçe biriken işaretleri ve indüklenmiş pluripotensi sırasında bu işaretlerin sıfırlanmasını kapsamaktadır. Ayrıca, pluripotensinin tek bir durum değil, bir süreklilik olduğunu da belirtmektedir. Bu madde, hücre potensisinin epigenetiği üzerine bir referans materyalidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Hangi kromatin özellikleri pluripotent hücreleri farklılaşmış hücrelerden ayırmaktadır?
- Bivalent bölgeler gelişimsel genleri nasıl hazır ancak sessiz tutmaktadır?
- Hücreler bir soya taahhüt ettikçe bu işaretler nasıl çözülmektedir?
- Yeniden programlama sırasında pluripotensi işaretleri nasıl yeniden oluşturulmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Bivalent bölgeler (H3K4me3 + H3K27me3)
- Hazır gelişimsel genler
- Pluripotensi ile ilişkili lokusların hipometilasyonu
- Taahhüt üzerine bivalensinin çözülmesi
- Naif, biçimlendirici ve öncül pluripotensi
- Yeniden programlamada epigenetik sıfırlama
Temel kuramlar
- Bivalent kromatin (hazır durum)
- Embriyonik kök hücrelerdeki anahtar gelişimsel genler, bir arada bulunan aktive edici (H3K4me3) ve baskılayıcı (H3K27me3) histon işaretleri taşımaktadır; bu bivalent konfigürasyon onları transkripsiyonel olarak sessiz ancak hazır tutmakta, soy kararları verildikçe aktivasyona veya kararlı baskılanmaya doğru hızlı ve seçici çözülmeye izin vermektedir.
- Pluripotensi sürekliliği
- Pluripotensi tek bir sabit durum değil, örneğin naif, biçimlendirici ve öncül fazlar gibi bir ilerlemedir; her biri kendine özgü epigenetik ve transkripsiyonel özelliklere sahiptir, bu nedenle potensi ile ilişkili işaretler, hücreler farklılaşmaya doğru ilerledikçe değişmektedir.
Mekanizmalar
Pluripotent hücrelerde, gelişimsel düzenleyicilerin promotorları bivalent bölgelerde tutulmaktadır; burada Trithorax tarafından biriktirilen H3K4me3 ve Polycomb tarafından biriktirilen H3K27me3 bir arada bulunmakta, genleri sessiz ancak hızlı yanıt için hazır tutmaktadır. DNA metilasyonu, pluripotensi durumları boyunca küresel olarak yeniden dağıtılmakta, potensi genlerinin düzenleyici bölgeleri genellikle metillenmemiş ve erişilebilir durumda tutulmaktadır. Hücreler farklılaşma sinyalleri aldıkça, bivalent bölgeler çözülmektedir: soy genleri H3K4me3'ü korumakta ve baskılayıcı işareti kaybederek aktif hale gelmekte, alternatif kader genleri ise H3K4me3'ü kaybetmekte ve genellikle DNA metilasyonu ile güçlendirilen kararlı Polycomb baskılanması kazanmaktadır. İndüklenmiş pluripotensi bu mantığı tersine çevirmekte, kök hücrelere özgü bivalent, hipometile imzayı yeniden oluşturmaktadır.
Klinik önem
Pluripotensinin epigenetik imzası, kök hücre biyolojisinin ve rejeneratif tıp yaklaşımlarının temelini oluşturmaktadır; bu yaklaşımlar pluripotent hücrelerin elde edilmesine, sürdürülmesine veya farklılaştırılmasına bağlıdır. Bu konu, potansinin nasıl kodlandığını ve çözüldüğünü açıklamaktadır; biyolojiyi tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Tarihçe
Pluripotent hücrelerin kendine özgü bir kromatin durumu taşıdığına dair anlayış, genom çapında profilleme, embriyonik kök hücrelerdeki gelişimsel genlerde bivalent bölgeleri ortaya çıkardığında (Bernstein ve ark., 2006) netleşmiştir; bu durum pluripotensiyi basitçe izin verici bir durumdan ziyade hazır bir durum olarak yeniden çerçevelemiştir. Aynı dönemde Takahashi ve Yamanaka'nın 2006'daki, tanımlanmış faktörlerin pluripotensiyi yeniden oluşturabileceğini gösteren çalışması görülmüştür ve DNA metilasyonunu histon işaretlerine bağlayan sentezler (Cedar & Bergman, 2009), işaretlerin birbirini nasıl güçlendirdiğini açıklığa kavuşturmuştur. Daha yakın tarihli çalışmalar, pluripotensiyi bir durumlar sürekliliği olarak yeniden ele almıştır (Smith, 2017).
Tartışmalar
- Bivalensi ne kadar evrensel ve işlevsel olarak gereklidir?
- Bivalent bölgeler pluripotent hücrelerin bir ayırt edici özelliği olsa da, konfigürasyonun hücre tipleri arasında ne kadar yaygın olduğu ve gelişimsel genleri hazır tutmak için ne kadar sıkı bir şekilde gerekli olduğu ya da genlerin hazır tutulmasının birkaç yolundan biri olup olmadığı konusunda tartışmalar devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Bradley Bernstein
- Eric Lander
- Shinya Yamanaka
- Austin Smith
- Howard Cedar
İlgili konular
Temel eserler
- bernstein-2006
- takahashi-yamanaka-2006
- smith-2017
Sıkça sorulan sorular
- Bivalent kromatin bölgesi nedir?
- Aynı anda hem aktive edici bir işaret (H3K4me3) hem de baskılayıcı bir işaret (H3K27me3) taşıyan bir bölgedir; pluripotent hücrelerde bu, anahtar gelişimsel genleri sessiz ancak hazır tutar, böylece soy kararları verildikçe hızla aktive edilebilir veya kararlı bir şekilde susturulabilirler.
- Pluripotensi tek bir durum mudur?
- Hayır; mevcut anlayış, pluripotensiyi tek bir sabit koşul olmaktan ziyade, naif, biçimlendirici ve öncül gibi, her biri kendine özgü epigenetik ve transkripsiyonel özelliklere sahip bir durumlar sürekliliği olarak tanımlamaktadır.