Histon Metilasyonu
Histon metilasyonu, histon proteinleri üzerindeki lizin veya arjinin kalıntılarına bir ila üç metil grubunun eklenmesi işlemidir. Asetilasyonun aksine, histon yükünü değiştirmemekte ve tekdüze bir şekilde aktive edici veya baskılayıcı bir etki göstermemektedir. Etkisi, hangi kalıntının modifiye edildiğine ve eklenen metil grubu sayısına bağlı olmakta, bu da onu özelleşmiş efektör proteinler tarafından okunan, bilgi açısından zengin bir işaret haline getirmektedir.
Tanım
Histon metilasyonu, histonların lizin veya arjinin kalıntılarına metil gruplarının enzimatik ve geri dönüşümlü olarak eklenmesi işlemidir. Bu işlem sonucunda, transkripsiyonel anlamı modifiye edilen kalıntıya ve metilasyon derecesine bağlı olan, spesifik okuyucu alanlar tarafından yorumlanan işaretler oluşmaktadır.
Kapsam
Bu madde, histonların lizin ve arjinin metilasyonunu, işaretlerin konuma ve duruma bağlı anlamını (örneğin H3K4 ile H3K9 veya H3K27 metilasyonu arasındaki fark), yazıcı ve silici enzimleri ile okuyucu proteinlerin bu işaretleri nasıl yorumladığını ele almaktadır. Metin, referans ve eğitim amaçlı olup klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bir metil işaretinin anlamı, kalıntı konumuna ve metilasyon derecesine nasıl bağlıdır?
- Hangi işaretler aktif kromatin ile baskılanmış kromatin ile ilişkilidir?
- Lizin ve arjinin metilasyonunu hangi enzimler ekler ve çıkarır?
- Okuyucu alanlar mono-, di- ve tri-metilasyon durumlarını nasıl ayırt eder?
Anahtar kavramlar
- Lizin metilasyonu (mono-, di-, tri-)
- Arjinin metilasyonu
- H3K4 metilasyonu (aktif)
- H3K9 ve H3K27 metilasyonu (baskılayıcı)
- Histon metiltransferazlar (yazıcılar)
- Histon demetilazlar (siliciler)
- Kromo-, Tudor- ve PHD okuyucu alanları
Mekanizmalar
Metil grupları, S-adenosylmethionine'den lizin veya arjinin yan zincirlerine histon metiltransferazlar (histone methyltransferases) aracılığıyla aktarılmaktadır. Metilasyon, histon yükünü değiştirmemesi nedeniyle, sonuçları dolaylı yoldan okunmaktadır: kromodomain, Tudor domain, PHD parmakları ve ilgili modülleri içeren efektör proteinler, spesifik metillenmiş kalıntılara bağlanarak aktive edici veya baskılayıcı kompleksleri bir araya getirmektedir. Farklı bölgeler farklı varsayılan anlamlar taşımaktadır – H3K4'teki metilasyon genellikle aktif promotörlerle ilişkilendirilirken, H3K9 ve H3K27 metilasyonu baskılanmış ve heterokromatik bölgeleri işaretlemektedir – ve metil grubu sayısı (mono-, di- veya tri-metilasyon) tanımayı daha da hassaslaştırmaktadır. Bu işaretler histon demetilazlar (histone demethylases) tarafından geri döndürülmekte, bu da metilasyonu kalıcı olmaktan ziyade dinamik bir süreç haline getirmektedir.
Klinik önem
Histon metiltransferazlar ve demetilazlar, gelişimin düzenleyicileri ve araştırma amaçlı ilaç hedefleri olarak çalışılmaktadır. Histon metilasyonunun düzensizliği, kanserler ve gelişimsel bozukluklarda tanımlanmaktadır. Bu madde, tanımlayıcı bir arka plan sunmakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Histon metilasyonunun konuma ve dereceye bağlı yorumlanması, yazıcı-okuyucu-silici organizasyonu ve histon demetilazların varlığı, Greer ve Shi ile Black ve arkadaşları tarafından yapılan derlemelerde iyi bir şekilde ortaya konulmuştur. Arjinin metilasyonunun geri dönüşümlülüğü, Wang ve arkadaşları tarafından PAD4 üzerine yapılan çalışmalar gibi araştırmalarla aydınlatılmıştır. Daha az çalışılmış metilasyon bölgelerinin kesin fonksiyonel ataması ise geliştirilmeye devam etmektedir.
Tarihçe
Histon metilasyonu biyokimyasal olarak onlarca yıldır bilinmekle birlikte, 2000'li yılların başında metiltransferazların tanımlanmış kromatin durumlarıyla bağlantılı bölgeye özgü işaretler bıraktığının gösterilmesiyle yeniden ele alınmıştır. Ayrıca, metilasyonun geri döndürülemez olduğu yönündeki uzun süredir devam eden varsayımın, histon demetilazların keşfiyle çürütülmesiyle bu alandaki anlayış değişmiştir. Bu bulgular, metilasyonu histon modifikasyon sisteminin dinamik, okunabilir ve geri dönüşümlü bir bileşeni olarak kabul ettirmiştir.
Tartışmalar
- Histon metilasyonu yönlendirici midir, yoksa sadece kromatin durumuyla mı ilişkilidir?
- Bölgeye özgü metil işaretleri, aktif veya baskılanmış kromatin durumlarıyla güçlü bir korelasyon göstermektedir. Ancak belirli bir işaretin durumu yönlendirip yönlendirmediği veya transkripsiyonel aktivitenin bir alt sonucu olup olmadığı, kalıntıya ve bağlama bağlı olarak değişmekte ve halen tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Yang Shi
- Thomas Jenuwein
- Eric Greer
- Johnathan Whetstine
- Tony Kouzarides
İlgili konular
Temel eserler
- greer-shi-2012
- black-2012
- wang-2004
Sıkça sorulan sorular
- Histon metilasyonu aktive edici midir yoksa baskılayıcı mıdır?
- Her ikisi de olabilmektedir. Etki, hangi kalıntının metillendiğine ve kaç metil grubunun eklendiğine bağlıdır; örneğin, H3K4 metilasyonu aktif kromatin ile ilişkilendirilirken, H3K9 ve H3K27 metilasyonu baskılama ile ilişkilendirilmektedir.
- Histon metilasyonu geri döndürülebilir mi?
- Evet. Bir zamanlar kalıcı olduğu düşünülse de, histon metilasyonu histon demetilaz enzimleri tarafından uzaklaştırılmakta, bu da onu dinamik ve geri dönüşümlü bir işaret haline getirmektedir.