Anlamsız ve Çerçeve Kayması Mutasyonları
Anlamsız ve çerçeve kayması mutasyonlarının her ikisi de bir proteini kısaltma eğilimindedir. Anlamsız bir mutasyon, bir amino asit kodonunu erken bir dur kodonuna dönüştürürken, üçe bölünemeyen sayıda bazın eklenmesi veya silinmesiyle oluşan bir çerçeve kayması, okuma çerçevesini kaydırarak aşağı akış kodonlarının yanlış okunmasına ve genellikle erken bir dur kodonuna ulaşılmasına neden olur. Her ikisi de genetik hastalıklarda işlev kaybının yaygın mekanizmalarıdır.
Tanım
Anlamsız mutasyon, bir anlam kodonunu dur kodonuna dönüştürerek translasyonu erken sonlandıran bir değişikliktir; çerçeve kayması mutasyonu ise, üç katı olmayan sayıda nükleotidin eklenmesi veya silinmesiyle oluşan, aşağı akış okuma çerçevesini kaydıran ve tipik olarak erken bir dur kodonu üreten bir mutasyondur.
Kapsam
Bu konu, iki kısaltıcı mekanizmayı ele almaktadır: erken bir sonlanma kodonu oluşturan anlamsız sübstitüsyonlar ve translasyonel okuma çerçevesini kaydıran küçük insersiyonlar veya delesyonlar. Bu mekanizmaların ortak aşağı akış sonucu olan erken sonlanmayı — genellikle transkriptin anlamsız aracılı bozunması (nonsense-mediated decay) ile takip edilen — ve kısaltıcı varyantların nasıl yorumlandığını incelemektedir. Bu bir referans girişi olup, klinik bir rehberlik değildir; çerçeveyi koruyan tek baz sübstitüsyonları nokta mutasyonları başlığı altında ele alınmaktadır.
Anahtar kavramlar
- Erken sonlanma kodonu
- Okuma çerçevesi
- İnsersiyon/delesyon (indel)
- Anlamsız aracılı mRNA bozunması (NMD)
- İşlev kaybı
- Kısaltıcı varyant
- Haploinsüfisiyans
Mekanizmalar
Anlamsız bir mutasyon, baz sübstitüsyonu yoluyla doğrudan erken bir sonlanma kodonu oluşturmaktadır. Çerçeve kayması ise, uzunluğu üçün katı olmayan bir insersiyon veya delesyonun nükleotitlerin kodonlar halinde gruplanmasını değiştirmesiyle ortaya çıkmaktadır, böylece aşağı akışta her şey farklı bir çerçevede okunmakta ve genellikle kısa süre sonra bir dur kodonu ile karşılaşılmaktadır. Her iki durumda da sonuç genellikle kısaltılmış veya işlevsiz bir protein olmaktadır. Erken bir sonlanma kodonu taşıyan birçok transkript, potansiyel olarak zararlı kısaltılmış proteinlerin üretimini azaltan bir gözetim yolu olan anlamsız aracılı mRNA bozunması (NMD) tarafından tanınmakta ve degrade edilmektedir (Kervestin & Jacobson, 2012). NMD'nin etki edip etmeyeceği, erken dur kodonunun son ekzon-ekzon birleşimi gibi özelliklere göre konumuna bağlıdır; bu da kısaltıcı bir varyantın işlev kaybına mı yoksa kalıntı bir değişmiş ürüne mi neden olacağını etkilemektedir.
Klinik önem
Anlamsız ve çerçeve kayması varyantları sıklıkla olası işlev kaybı olarak sınıflandırılmakta ve işlev kaybının yerleşik bir hastalık mekanizması olduğu genlerde, yorumlama çerçevelerinde patojeniteye yönelik güçlü bir ağırlık taşımaktadır. Etkileri NMD ve gen içindeki değişikliğin konumu tarafından modüle edilebilmektedir. Bu konu, bu tür varyantların nasıl tanındığını, adlandırıldığını ve değerlendirildiğini açıklamaktadır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
ACMG/AMP çerçevesi (Richards ve diğerleri, 2015), öngörülen null varyantları (anlamsız ve çerçeve kayması değişiklikleri dahil), işlev kaybının bilinen bir mekanizma olduğu genlerde patojeniteye yönelik güçlü kanıt olarak ele almaktadır; varyant konumu ve NMD ile ilgili çekinceler bulunmaktadır. HGVS nomenklatürü (den Dunnen ve diğerleri, 2016) bu değişikliklerin nasıl tanımlandığını standartlaştırmaktadır.
Tartışmalar
- Tüm kısaltıcı varyantlar null aleller gibi mi davranır?
- Bir genin 3' ucuna yakın, son ekzonda veya anlamsız aracılı bozunmadan kaçan transkriptlerdeki kısaltıcı varyantlar, tam işlev kaybı yerine kısmen işlevsel veya stabil kısaltılmış bir protein üretebilmektedir, bu nedenle erken dur kodonunun konumu yorumlama açısından önem taşımaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- kervestin-2012
- richards-2015
Sıkça sorulan sorular
- Çerçeve kayması neden genellikle erken bir dur kodonu oluşturur?
- Okuma çerçevesinin kayması, aşağı akışta tüm nükleotitlerin kodonlar halinde nasıl gruplandığını değiştirmekte, böylece üç dur kodonundan birinin tipik olarak kısa bir mesafede karşılaşıldığı esasen rastgele yeni bir dizi üretmektedir.
- Anlamsız aracılı bozunma nedir?
- Bu, erken bir sonlanma kodonu taşıyan haberci RNA'ları tespit eden ve onları degrade eden, kısaltılmış proteinlerin üretimini azaltan ve böylece anlamsız ve çerçeve kayması varyantlarının sonucunu etkileyen bir hücresel gözetim yoludur.