Hücre Soyu Belirlenmesi
Hücre soyu belirlenmesi, bir öncü hücrenin mevcut çeşitli alternatifler arasından tek bir gelişimsel yolağa bağlanması ve potansiyelini giderek daraltması sürecidir. Epigenetik mekanizmalar bu bağlanmaları kalıcı kılmaktadır: bir soy seçildiğinde, o soya ait genler aktive edilmekte ve stabilize edilmekte, alternatif kaderlere ait genler ise stabil bir baskılama altına alınmaktadır; böylece bu karar sonraki hücre bölünmeleri boyunca hatırlanmaktadır.
Tanım
Hücre soyu belirlenmesi, bir öncü hücrenin belirli bir farklılaşma yoluna epigenetik olarak stabilize edilmiş bağlanmasıdır; bu durum, soya uygun genlerin aktive edilmesi ve alternatif kader genlerinin kalıtsal baskılama altına alınmasıyla başarılmakta, böylece hücrenin gelişimsel potansiyeli kısıtlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, soy seçimlerinin nasıl yapıldığını ve epigenetik olarak nasıl kilitlendiğini ele almaktadır: hazır bekleyen gelişimsel genlerin aktivasyona veya baskılamaya doğru çözümlenmesi, DNA metilasyonu ile histon işaretleri arasındaki pekiştirici ilişki, transkripsiyon faktörü ağlarının kaderi yönlendirmedeki rolü ve soy durumlarının değişmeye zorlanabileceğinin gösterilmesi. Konu, soy bağlanmasını farklılaşma epigenetiği kapsamında bir başlık olarak, klinik rehberlikten ziyade referans materyali olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Bir öncü hücre, mevcut çeşitli alternatifler arasından tek bir soya nasıl bağlanmaktadır?
- Bir soy seçimini hücre bölünmesi yoluyla kalıtsal kılan nedir?
- Alternatif kader genleri nasıl stabil bir şekilde baskılanmaktadır?
- Bağlı bir soy durumu tersine çevrilebilir veya yeniden yönlendirilebilir mi?
Anahtar kavramlar
- Soy bağlanması ve potansiyelin kısıtlanması
- Bivalent bölgelerin çözümlenmesi
- Alternatif kader genlerinin stabil baskılanması
- Bağlanmayı pekiştiren DNA metilasyonu
- Transkripsiyon faktörü soy ağları
- Transdiferansiyasyon ve zorunlu kader değişimi
- Hücre kimliğinin epigenetik hafızası
Temel kuramlar
- Transkripsiyon faktörü güdümlü soy yönlendirmesi
- Soy kimliği, zorunlu ekspresyonu hücreleri bir soydan diğerine yönlendirebilen transkripsiyon faktörü ağları tarafından yönlendirilmektedir; bu durum, kaderin aktif olarak belirlendiğini ve bağlı durumların, stabil olsalar da, doğru düzenleyiciler tarafından geçersiz kılınabileceğini göstermektedir.
- Bağlanma sırasında hazır bekleyen kromatinin çözümlenmesi
- Öncü hücrelerde hazır bekletilen bivalent gelişimsel genler, belirlenme sırasında çözümlenmektedir — soy genleri aktive olurken, alternatif kader genleri stabil Polycomb baskılaması kazanmaktadır — böylece tersine çevrilebilir hazır bekleyen bir durum, bağlı ve kalıtsal bir duruma dönüştürülmektedir.
Mekanizmalar
Soy belirlenmesi, yönlendirici transkripsiyon faktörü aktivitesini kendi kendini pekiştiren kromatin değişimiyle birleştirmektedir. Bir öncü hücre bağlandığında, soya özgü transkripsiyon faktörleri hedef genleri aktive etmekte ve hazır bekleyen, bivalent promotörleri aktivasyona doğru çözümleyen mekanizmaları toplamaktadır; alternatif soyların düzenleyicileri ise stabil Polycomb aracılı H3K27me3 ve sıklıkla onları kapatan DNA metilasyonu kazanmaktadır. DNA metilasyonu ile histon işaretleri arasındaki karşılıklı pekiştirme, bu durumları bölünme yoluyla kalıtsal kılmakta ve kimliğin epigenetik hafızasını sağlamaktadır. Ortaya çıkan bağlanmanın stabil ancak mutlak olmadığı, zorunlu transkripsiyon faktörü ekspresyonunun bir bağlı soyu diğerine yönlendirdiği transdiferansiyasyon ve bağlanmayı tamamen sıfırlayan indüklenmiş pluripotensi ile gösterilmektedir.
Klinik önem
Soy bağlanmasının nasıl oluştuğu ve stabilize edildiği bilgisi, kök hücrelerin yönlendirilmiş farklılaşmasının ve hücre kimliğinin nasıl korunduğu veya kaybedildiğine dair daha geniş bir anlayışın temelini oluşturmaktadır. Bu konu, gelişimsel bir mekanizmayı açıklamaktadır; biyolojiyi tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Soy bağlanmasının hem yönlendirildiği hem de epigenetik olarak stabilize edildiği fikri, moleküler çalışmaların transkripsiyon faktörü ağlarını kalıtsal kromatin durumlarıyla ilişkilendirmesiyle gelişmiştir. Zorunlu soy değişimi üzerine yapılan derlemeler (Graf & Enver, 2009), bağlı kaderlerin tanımlanmış düzenleyiciler tarafından yeniden yönlendirilebileceğini ortaya koyarken, bivalent bölgelerin (Bernstein ve ark., 2006) keşfi ve DNA metilasyonunu histon işaretlerine bağlayan çerçeveler (Cedar & Bergman, 2009), hazır bekleyen genlerin nasıl çözümlendiğini ve bağlanmanın nasıl kilitlendiğini açıklamıştır. Takahashi ve Yamanaka'nın 2006 yılındaki indüklenmiş pluripotensi çalışmaları, tamamen bağlı durumların bile sıfırlanabileceğini göstermiştir.
Tartışmalar
- Bağlı soy durumları ne kadar tersine çevrilebilirdir?
- Zorunlu transkripsiyon faktörü ekspresyonu ve indüklenmiş pluripotensi, bağlı durumların yeniden yönlendirilebileceğini veya sıfırlanabileceğini göstermektedir, ancak bunun in vivo koşullarda ne kadar kolay gerçekleştiği ve doğal bağlanmanın normalde ne kadar katı bir şekilde uygulandığı tartışılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Thomas Graf
- Tariq Enver
- Bradley Bernstein
- Howard Cedar
- Shinya Yamanaka
İlgili konular
Temel eserler
- graf-enver-2009
- bernstein-2006
- takahashi-yamanaka-2006
Sıkça sorulan sorular
- Bir hücrenin soy seçimini kalıcı kılan nedir?
- Bir soy seçildiğinde, alternatif kader genleri Polycomb işaretleri ve DNA metilasyonu tarafından stabil, kendi kendini pekiştiren bir baskılama altına alınmakta, soy genleri ise aktif kalmaktadır; bu kalıtsal kromatin durumları hücre bölünmesi yoluyla kopyalanarak hücreye kimliğinin epigenetik hafızasını vermektedir.
- Bağlı bir hücre başka bir soya dönüştürülebilir mi?
- Evet, deneysel koşullar altında; soyu tanımlayan transkripsiyon faktörlerinin zorunlu ekspresyonu, bağlı bir hücre tipini diğerine yönlendirebilmekte (transdiferansiyasyon) ve pluripotensiye yeniden programlama, bağlanmayı tamamen sıfırlayabilmektedir; bu da durumun stabil ancak geri döndürülemez olmadığını göstermektedir.