Gelişimsel Güçlendiriciler ve Susturucular
Güçlendiriciler ve susturucular, hedef genlerinin transkripsiyonunu sırasıyla artıran ve azaltan distal düzenleyici DNA elemanlarıdır ve gelişimsel programların yürütüldüğü başlıca anahtarlardır. Farklılaşma sırasında, güçlendiriciler seçici olarak aktive edilmekte veya devre dışı bırakılmakta ve susturucular baskılama uygulamaktadır; böylece aynı genom farklı soylarda farklı ifade programlarını yönlendirmektedir. Aktivite durumları karakteristik kromatin işaretleri ile okunmakta, bu da bir hücrenin düzenleyici manzarasını görünür kılmaktadır.
Tanım
Gelişimsel güçlendiriciler ve susturucular, gelişim sırasında soya özgü gen ifadesini aktive eden veya baskılayan distal cis-düzenleyici elemanlardır; aktiviteleri, hücreler farklılaştıkça değişen karakteristik histon modifikasyonları —özellikle güçlendiricilerde H3K4me1, H3K27ac ise aktif durumları hazır bekleyen (poised) durumlardan ayırt etmektedir— ile işaretlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, aktif, hazır bekleyen (poised) ve sessiz düzenleyici elemanları ayırt eden kromatin imzalarını; hazır bekleyen güçlendiricilerin sonraki aktivasyonu nasıl öngördüğünü; hücreler soylara bağlanırken güçlendirici repertuvarlarının nasıl değiştiğini; ve susturucuların ve Polycomb baskılamasının genleri nasıl kapattığını kapsamaktadır. Gelişimsel cis-düzenleyici elemanları, klinik rehberlikten ziyade referans materyali olarak, farklılaşmanın epigenetiği içinde bir konu olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Hangi kromatin işaretleri aktif, hazır bekleyen (poised) ve sessiz düzenleyici elemanları ayırt etmektedir?
- Hazır bekleyen (poised) güçlendiriciler bir genin sonraki aktivasyonunu nasıl öngörmektedir?
- Bir hücre bir soya bağlanırken güçlendirici repertuvarı nasıl değişmektedir?
- Susturucular ve Polycomb alanları stabil baskılamayı nasıl sağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Distal düzenleyici elemanlar olarak güçlendiriciler ve susturucular
- H3K4me1 güçlendirici işareti
- H3K27ac ve aktif ile hazır bekleyen (poised) güçlendiriciler
- Aktivasyonu öngören hazır bekleyen (poised) güçlendiriciler
- Farklılaşma üzerine güçlendirici devre dışı bırakılması
- Polycomb aracılı susturma
- Kromatin durum haritaları
Temel kuramlar
- Güçlendirici kromatin imzaları
- Güçlendiriciler H3K4me1 ile işaretlenmektedir ve H3K27ac'nin ek varlığı aktif güçlendiricileri hazır bekleyen (poised) olanlardan ayırt etmektedir; bu işaretlerin genom çapında okunması, bir hücrenin düzenleyici durumunun ve gelişimsel evresinin çıkarımına olanak tanımaktadır.
- Kromatin durum segmentasyonu
- Histon işaretlerinin kombinasyonları, promotörler, aktif ve hazır bekleyen (poised) güçlendiriciler, baskılanmış bölgeler gibi küçük bir dizi tekrarlayan kromatin durumunu tanımlamaktadır; bunlar, düzenleyici elemanların farklılaşma sırasında nasıl kullanıldığını ve değiştirildiğini gösteren hücre tipleri arasında haritalanabilmektedir.
Mekanizmalar
Güçlendiriciler ve susturucular, transkripsiyon faktörlerini ve ko-regülatörleri (coregulators) toplayarak, hedef promotörlere ilmeklenerek ve onları modüle ederek etkilerini göstermektedir. Aktiviteleri kromatinde kodlanmaktadır: güçlendiriciler H3K4me1 kazanmakta, H3K27ac kazanımı (ve H3K27me3 kaybı) hazır bekleyen (poised) durumdan aktif duruma geçişi işaretlemekte, devre dışı bırakma ise bunu tersine çevirmektedir. Hazır bekleyen güçlendiriciler, tam aktivasyon olmaksızın güçlendirici imzasını taşımakta, genlerin ihtiyaç duyulmadan önce hazır hale getirilmesini sağlamaktadır. Hücreler farklılaştıkça, soya özgü güçlendiriciler aktive edilirken, alternatif kaderlere ait olanlar devre dışı bırakılmakta, susturucular ise Polycomb ile işaretlenmiş alanlarla birlikte stabil baskılama uygulamaktadır. Genom çapında kromatin durum haritaları bu elemanları ve durumlarının hücre tipleri arasında nasıl değiştiğini ortaya koymaktadır.
Klinik önem
Gelişimsel güçlendiriciler genlerin nerede ve ne zaman ifade edileceğini kontrol ettiğinden, bozulmaları gelişimsel ve hastalık fenotipleriyle ilişkilendirilmektedir ve güçlendirici haritaları, kodlamayan düzenleyici varyasyonun yorumlanmasına bilgi sağlamaktadır. Bu konu, düzenleyici elemanların gen ifadesini nasıl şekillendirdiğini açıklamaktadır; biyolojiyi tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Güçlendiricilerin kromatin imzalarıyla sistematik olarak tanımlanması 2010 civarında hızla ilerlemiştir; bu dönemde yapılan çalışmalar H3K4me1'in güçlendiricileri işaretlediğini ve H3K27ac'nin aktif durumları hazır bekleyen (poised) durumlardan ayırt ettiğini göstermiştir (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). Birden fazla insan hücre tipinde genom çapında kromatin durum segmentasyonu, düzenleyici elemanların farklılaşma sırasında nasıl kullanıldığını ve değiştirildiğini gösteren haritalar sağlamıştır (Ernst et al., 2011) ve sentezler, güçlendirici regülasyonunu hastalıkta görülen yanlış regülasyonuyla ilişkilendirmiştir (Lee & Young, 2013).
Tartışmalar
- Kromatin işaretleri gerçek güçlendirici fonksiyonunu ne kadar öngörmektedir?
- H3K4me1 ve H3K27ac gibi histon imzaları, aday güçlendiricileri güvenilir bir şekilde işaretlemektedir, ancak işaret varlığının belirli bir bağlamda fonksiyonel düzenleyici aktiviteye eşit olup olmadığı tartışılmaktadır, çünkü test edildiğinde birçok işaretli eleman zayıf veya bağlama bağlı etkiler göstermektedir.
Öne çıkan isimler
- Joanna Wysocka
- Alvaro Rada-Iglesias
- Rudolf Jaenisch
- Bradley Bernstein
- Richard Young
İlgili konular
Temel eserler
- rada-iglesias-2010
- creyghton-2010
- ernst-2011
Sıkça sorulan sorular
- Aktif ve hazır bekleyen (poised) bir güçlendirici arasındaki fark nedir?
- Her ikisi de H3K4me1 güçlendirici işaretini taşımaktadır, ancak aktif güçlendiriciler ek olarak H3K27ac taşımakta ve transkripsiyonu yönlendirmektedir; hazır bekleyen (poised) güçlendiriciler ise bunu taşımamakta (ve baskılayıcı H3K27me3 taşıyabilmektedir) ve daha sonraki aktivasyon için hazır bekletilmektedir.
- Güçlendiriciler gelişim için neden önemlidir?
- Güçlendiriciler ve susturucular genlerin nerede ve ne zaman açılıp kapanacağını belirlemektedir; bu nedenle bu elemanların seçici aktivasyonu ve devre dışı bırakılması, tek bir genomun farklı hücre soylarının belirgin gen ifade programlarını nasıl yönlendirdiğini açıklamaktadır.