Epigenetik Peyzaj ve Waddington Topolojisi
Epigenetik peyzaj, Conrad Waddington'ın gelişim için kalıcı bir metaforu olarak hizmet etmektedir: Bir hücrenin, dallanan vadilerle oyulmuş bir yüzeyden aşağı yuvarlanan bir bilye olarak tasvir edildiği bu metaforda, her bir vadi olası bir gelişimsel yörüngeyi temsil etmekte, derinleşen oluklar ise bir kader (hücre kaderi) için aşamalı taahhüdü temsil etmektedir. Peyzajın şekli —yani topolojisi—, altta yatan gen ağı ve kromatin durumları tarafından belirlenmekte, bilyenin yolu ise hücrelerin kimliklerini nasıl seçtiğini ve stabilize ettiğini yansıtmaktadır.
Tanım
Epigenetik peyzaj, gelişimin vadiler ve sırtlardan oluşan bir yüzey üzerindeki hareket olarak temsil edildiği topolojik bir metafor olarak tanımlanmaktadır; vadiler stabil hücre kaderlerine (çekiciler/attractors) karşılık gelmekte, sırtlar kaderler arasındaki bariyerlere karşılık gelmekte ve yüzeyin şekli ise bir hücrenin yörüngesini kısıtlayan gen-düzenleyici ve kromatin durumları tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, peyzaj metaforunu ve modern yeniden yorumunu kapsamaktadır: kanalizasyon (canalization) ve gelişimsel sağlamlık, farklılaşmış hücre tipleri için çekici durumlar (attractor states) fikri, kaderler arasındaki enerjik bariyerler (tepeler) ve deneysel yeniden programlamanın bir hücreyi yokuş yukarı veya bir sırt boyunca geri itmeye nasıl karşılık geldiği ele alınmaktadır. Peyzaj, gen-düzenleyici ağları hücre kaderi kararlarıyla ilişkilendiren kavramsal bir çerçeve olarak ele alınmakta olup, klinik rehberlikten ziyade bir referans materyali olarak sunulmaktadır.
Temel sorular
- Gelişimsel peyzajın vadilerini ve sırtlarını ne şekillendirmektedir?
- Kanalizasyon, gelişimsel sonuçları pertürbasyonlara karşı nasıl sağlam kılmaktadır?
- Peyzaj terimleriyle, farklılaşmış bir hücreyi yeniden programlamak ne anlama gelmektedir?
- Farklılaşmış kaderler en iyi şekilde stabil çekiciler olarak mı düşünülmelidir?
Anahtar kavramlar
- Epigenetik peyzaj metaforu
- Kanalizasyon ve gelişimsel sağlamlık
- Vadilerin çekici durumlar olarak işlevi
- Sırtların kader bariyerleri olarak işlevi
- Yeniden programlamanın yokuş yukarı hareket olarak işlevi
- Vadiler arası transdiferansiyasyon
Temel kuramlar
- Kanalizasyon
- Waddington, genetik ve çevresel varyasyona rağmen hücrelerin güvenilir bir şekilde aynı son durumlara ulaşabilmesi için gelişimin tamponlandığını öne sürmüştür; peyzajın derinleşen vadileri, gelişimsel sonuçların bu kanalize sağlamlığını temsil etmektedir.
- Hücre kimliğinin çekici durumları
- Farklılaşmış hücre tipleri, altta yatan bir gen-düzenleyici ağın çekicileri olarak modellenebilmekte olup, peyzajdaki vadi tabanlarına karşılık gelmektedir; çekiciler arasındaki geçişler bariyerlerin aşılmasını gerektirmekte, bu da yeniden programlama ve transdiferansiyasyon deneyleriyle zorla başarılmaktadır.
Mekanizmalar
Peyzaj tasvirinde, yüzey yerçekimi ile sabitlenmiş olmayıp, hücrenin gen-düzenleyici ağı ve kromatin durumu tarafından şekillendirilmektedir: transkripsiyon faktörleri arasındaki geri bildirim döngüleri ve kendi kendini güçlendiren kromatin işaretleri, bariyerlerle ayrılmış stabil havzalar (vadiler) oluşturmaktadır. Gelişim, hücrelerin giderek daralan vadilere inmesi ve kaderlerine bağlanmasıyla ilerlemektedir. Yeniden programlama, bir hücreyi bir sırtın üzerinden geri itmeye karşılık gelmektedir — örneğin, farklılaşmış bir hücreyi pluripotensiye sıfırlayan tanımlanmış faktörlerin zorla ekspresyonu, peyzajın bariyerlerinin mutlak olmaktan ziyade aşılabilir olduğunu göstermektedir. Transdiferansiyasyon ise bir vadiden bitişik bir vadiye, tepeye geri dönmeden yapılan yanal bir hareketi temsil etmektedir.
Klinik önem
Peyzaj çerçevesi, hücre kaderini yeniden yönlendirmeyi amaçlayan kök hücre ve rejeneratif tıp stratejileri için kavramsal bir temel sağlamakta ve hücrelerin kimliklerini nasıl kazandıkları ve kaybettikleri hakkında akıl yürütmek için bir yol sunmaktadır. Bu, hücre kaderi davranışı için açıklayıcı bir model olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Conrad Waddington, epigenetik peyzajı ve kanalizasyon (canalization) kavramını yirminci yüzyılın ortalarında teorik biyolojiye tanıtmıştır; bu, moleküler substratının bilinmesinden çok önce gerçekleşmiştir. Metafor, moleküler biyolojinin gen-düzenleyici ağların ve kromatin durumlarının hücre kaderlerini nasıl stabilize ettiğini ortaya koymasıyla yeniden canlanmıştır; gelişimdeki yeniden programlama (Reik ve ark., 2001) ve zorla soy değişimi (Graf & Enver, 2009) üzerine yapılan derlemelerle vadiler ve sırtlar mekanistik terimlerle yeniden ele alınmıştır. Takahashi ve Yamanaka'nın 2006'da indüklenmiş pluripotensiyi göstermesi, bir hücreyi peyzajda yukarı doğru hareket ettirmenin en çarpıcı deneysel örneğini sunmuştur.
Tartışmalar
- Peyzaj metaforu literal bir model midir yoksa bir sezgisel (heuristic) midir?
- Bazıları peyzajı, tanımlanabilir çekiciler ve bariyerlerle gen-düzenleyici ağ dinamiklerinden türetilebilen yarı-kantitatif bir model olarak ele alırken, diğerleri ise vadileri ve sırtları aşırı yorumlanmaması gereken faydalı bir sezgisel olarak görmektedir; metaforun statüsü bir tartışma konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Conrad Waddington
- Shinya Yamanaka
- Thomas Graf
- Tariq Enver
- Wolf Reik
İlgili konular
Temel eserler
- waddington-1957
- takahashi-yamanaka-2006
- graf-enver-2009
Sıkça sorulan sorular
- Waddington'ın epigenetik peyzajı nedir?
- Gelişimi, dallanan vadilerden oluşan bir yüzeyden aşağı yuvarlanan bir bilye olarak tasvir eden bir metafor olarak tanımlanmaktadır; her bir vadi olası bir hücre kaderini, derinleşen oluklar ise aşamalı taahhüdü temsil etmekte, yüzey ise hücrenin gen-düzenleyici ve kromatin durumları tarafından şekillendirilmektedir.
- Yeniden programlama peyzaj tasvirine nasıl uymaktadır?
- Yeniden programlama, bir hücreyi peyzajda yukarı doğru —normalde bir kaderi stabil tutan sırtların üzerinden— geri itmeye karşılık gelmektedir; tıpkı tanımlanmış faktörlerin farklılaşmış bir hücreyi yüzeyin tepesindeki pluripotens bir duruma sıfırlaması gibi.