Nükleik Asit Aşıları (mRNA ve DNA)
Nükleik asit aşıları, hedef bir antijeni kodlayan genetik talimatları — haberci RNA (mRNA) veya DNA — iletmekte olup, böylece alıcının kendi hücreleri antijeni sentezleyerek bağışıklık sistemine sunmaktadır. Bunlar enfeksiyöz materyal veya protein antijen taşımamakta, yalnızca antijenin kodunu içermektedir. Lipid nanopartiküller içinde iletilen mRNA aşıları, ilk yaygın olarak kullanılan COVID-19 aşıları olarak öne çıkmış ve platformun bir patojenin genetik dizisinden hızla tasarlanabileceğini göstermiştir.
Tanım
Nükleik asit aşısı, hedef bir antijeni kodlayan mRNA veya DNA'dan oluşan bir preparat olup, konak hücrelerin bunu proteine çevirmesi ve böylece patojen, canlı vektör veya saflaştırılmış protein antijen kullanmadan koruyucu bağışıklık indüklemesi için iletilmektedir.
Kapsam
Bu konu, mRNA ve DNA aşılarının nasıl çalıştığını, endojen antijen sentezinin neden hem antikor hem de T-hücresi bağışıklığını indüklediğini, dağıtım sistemlerinin ve nükleozit modifikasyonunun rolünü ve iki nükleik asit modalitesi arasındaki pratik farklılıkları kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans olup, aşılama programları veya uygunluk tavsiyesi sunmamaktadır.
Temel sorular
- mRNA ve DNA aşıları konak hücrelere antijen üretmeleri için nasıl talimat vermektedir?
- Endojen antijen üretimi neden hem antikor hem de sitotoksik T-hücresi yanıtlarını tetiklemektedir?
- Lipid-nanopartikül iletimi ve nükleozit modifikasyonu hangi rolleri oynamaktadır ve mRNA ile DNA platformları nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Haberci RNA (mRNA) platformu
- Plazmid DNA platformu
- Lipid nanopartikül iletimi
- Nükleozit modifiye mRNA
- Endojen antijen çevirisi
- Diziye dayalı hızlı tasarım
- mRNA için soğuk zincir gereksinimleri
Mekanizmalar
Aşı, antijen için genetik kodu konak hücrelere iletmektedir: mRNA doğrudan sitoplazmada çevrilirken, plazmid DNA'nın çevrilmeden önce transkribe edilmek üzere çekirdeğe ulaşması gerekmektedir. Hücre daha sonra antijeni üretmekte ve her iki ana histokompatibilite yoluyla işleyerek antikor yanıtlarını ve sitotoksik T hücrelerini hazırlamaktadır. mRNA için iki gelişme çok önemli olmuştur — stabil iletim ve alım için lipid nanopartiküller içinde kapsülleme ve Pardi ve arkadaşları tarafından tanımlandığı gibi, doğuştan gelen bağışıklık aşırı aktivasyonunu azaltmak ve protein üretimini artırmak için nükleozitlerin kimyasal modifikasyonu. Kutzler ve Weiner tarafından gözden geçirilen DNA aşıları, stabil ve üretimi basit olmakla birlikte, tarihsel olarak insanlarda daha az immünojenik olmuş ve genellikle iletim yardımcılarına ihtiyaç duymuştur. Antijenin sağlanmak yerine kodlanması nedeniyle, bir nükleik asit aşısı doğrudan bir patojenin dizisinden tasarlanabilmekte, bu da BNT162b2 ve mRNA-1273 COVID-19 aşılarında görüldüğü gibi hızlı gelişimi mümkün kılmaktadır.
Klinik önem
Nükleik asit aşıları, özellikle mRNA, güçlü hümoral ve hücresel bağışıklık indükleyen ve COVID-19 pandemisi sırasında büyük ölçekte doğrulanmış, hızla tasarlanabilir bir platform oluşturmuştur. Platformu anlamak, bu tür aşıların neden dizi verilerinden hızla geliştirilebildiğini ve mRNA ürünlerinin neden belirli depolama gereksinimlerine sahip olduğunu açıklamaktadır. Bu madde, platformun bilimini tanımlamakta olup, bireysel aşılama tavsiyesi kaynağı değildir.
Epidemiyoloji
mRNA aşıları, COVID-19 pandemisi sırasında yüz milyonlarca kişiye yetkilendirilmiş ve uygulanmış olup, büyük randomize kontrollü çalışmalar (Polack ve arkadaşları; Baden ve arkadaşları) yüksek etkinliği göstermiştir. DNA aşıları veterinerlik alanında ruhsatlandırılmış ve insan klinik geliştirmeleri devam etmektedir.
Tarihçe
Enjekte edilen nükleik asidin in-vivo antijen ekspresyonunu yönlendirebileceği fikri, 1990'ların başlarında enjekte edilen mRNA ve DNA'dan protein ekspresyonunun gösterilmesine dayanmaktadır. DNA aşıları 2000'ler boyunca ilerlemiş (Kutzler ve Weiner, 2008 tarafından gözden geçirilmiştir), mRNA ise nükleozit modifikasyonu ve lipid-nanopartikül iletimi onu pratik hale getirene kadar uzun süre instabilite ve doğuştan gelen bağışıklık aktivasyonu ile sınırlı kalmıştır; bu dönüm noktası Pardi ve arkadaşları tarafından 2018'de özetlenmiş ve 2020'deki COVID-19 mRNA aşılarında gerçekleşmiştir.
Öne çıkan isimler
- Norbert Pardi
- Drew Weissman
- David B. Weiner
- Florian Krammer
İlgili konular
Temel eserler
- pardi-2018
- kutzler-2008
- polack-2020
- baden-2021
Sıkça sorulan sorular
- mRNA ve DNA aşıları nasıl farklılık göstermektedir?
- Her ikisi de bir antijen için genetik talimatları iletmekle birlikte, mRNA doğrudan sitoplazmada çevrilmekte ve tipik olarak lipid nanopartiküller içinde iletilmektedir; oysa DNA'nın önce transkribe edilmek üzere hücre çekirdeğine girmesi gerekmektedir. DNA depolama açısından daha stabil olmakla birlikte, tarihsel olarak insanlarda daha az immünojenik olmuştur.
- mRNA COVID-19 aşıları neden bu kadar hızlı geliştirilebilmiştir?
- Aşı yalnızca hedef antijenin genetik dizisine ihtiyaç duyduğu için, patojenin dizisi bilinir bilinmez, patojeni büyütmeye veya proteini saflaştırmaya gerek kalmadan bir mRNA tasarlanabilmektedir — bu da iletim ve stabilite sorunları çözüldüğünde çok hızlı gelişime olanak tanımıştır.